生长激素缺乏症是小儿最常见的垂体激素缺乏病，可以是孤立性的或伴有其他垂体激素的缺乏。生长激素缺乏通常会导致生长异常缓慢和身材矮小。诊断涉及测量垂体激素水平以及进行MRI检查，以检测垂体结构异常，或较少见的脑肿瘤。治疗方法通常需要特定激素替代治疗和任何致病的肿瘤的切除。
生长激素（GH）缺乏可单独发生，也可与全垂体功能减退症同时存在。在这两种情况下，生长激素缺乏可以是先天性或后天性的（包括遗传性的遗传原因）。罕见情况下，GH本身并无缺乏，但GH受体存在异常（即GH不敏感）。
伴有全身性垂体功能减退症的生长激素缺乏患者，通常还会缺乏一种或多种垂体前叶激素（如促卵泡激素[FSH]、黄体生成素[LH]、促肾上腺皮质激素[ACTH]、促甲状腺激素[TSH]）以及由下丘脑分泌并储存在垂体后叶的血管加压素（抗利尿激素[ADH]）。
垂体功能减退可以是原发性的（垂体疾病），也可以是继发性的，因下丘脑分泌特定释放激素调控垂体前叶激素（GH、FSH、LH、ACTH、TSH）产生这一反馈通路受到影响所致。
生长激素缺乏症的病因
孤立性生长激素缺乏症在儿童中的发病率估计为1/4,000至1/10,000 (1)。该病通常为特发性，但多达30%的患者存在可识别的遗传性、结构性或获得性病因。先天性病因包括生长激素释放激素受体异常、GH1基因异常以及某些中枢神经系统（CNS）畸形。结构性原因包括异位垂体后叶及垂体发育不良伴垂体柄发育不全。获得性原因包括脑膜炎、组织细胞增生症、脑损伤以及中枢神经系统的治疗性放疗（2）。尽管生长激素缺乏最为常见，但高剂量辐射也可导致全垂体功能减退。脊柱部位的照射，不管是预防还是治疗，可进一步损害脊椎骨的生长潜能，使身材更趋矮小。
全身性垂体功能减退 可能由遗传因素引起，包括影响垂体细胞遗传或散发性突变。在这种情况下，也可能存在其他器官系统的异常，尤其是中线缺陷的患者，如腭裂或视隔发育不全（包括透明隔缺失、视神经萎缩和垂体功能减退）。全垂体功能减退症亦可由多种累及下丘脑（损害释放激素分泌）或垂体的病变所致；例如包括肿瘤（如最常见的颅咽管瘤）、感染（如结核病、弓形体病、脑膜炎）及浸润性疾病。骨骼或头骨的溶解性病变与精氨酸加压素缺乏症（糖尿病性尿崩症）相结合，提示患有朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
病因参考文献
1.Hage C, Gan HW, Ibba A, et al.Advances in differential diagnosis and management of growth hormone deficiency in children. Nat Rev Endocrinol.2021;17(10):608-624.doi:10.1038/s41574-021-00539-5
2.Crowne E, Gleeson H, Benghiat H, Sanghera P, Toogood A.Effect of cancer treatment on hypothalamic-pituitary function. Lancet Diabetes Endocrinol.2015;3(7):568-576.doi:10.1016/S2213-8587(15)00008-X
生长激素缺乏的临床症状和体征
生长激素缺乏的临床表现取决于患者的年龄，潜在的病因，以及具体的激素缺乏。
生长激素缺乏本身通常表现为生长障碍，有时还伴有牙齿发育延迟。身高低于第3个百分位数，生长速度4岁前<小于6厘米/年，4～8岁<小于5厘米/年，青春期前<小于4厘米/年。虽然身材矮小，但患有垂体功能减退的儿童身体上下半身比例正常。骨骼成熟度（通过骨龄测定评估）较实际年龄落后>2年。
根据潜在缺陷的不同，其他异常也可能存在，患儿可能出现青春期发育延迟或缺失。体重增加可能与生长不成比例，导致相对肥胖。 先天性垂体或下丘脑缺陷新生儿可具有低血糖（也可在年龄较大的儿童发生），高胆红素血症、中线缺陷（例如，腭裂）或小阴茎畸形，以及其他内分泌缺陷表现。
生长激素缺乏症的诊断
生长学评估（生长图表上记录的身高和体重数据）
影像学检查
胰岛素样生长因子1（IGF-1），3型IGF结合蛋白（IGFBP-3）测定
确诊需行激发试验
其他垂体激素和其他生长不良原因的评估
生长激素缺乏症诊断指南需要整合生长标准、病史、实验室检测和影像学检测结果(1)。
需评估生长情况；所有儿童的身高和体重数据都应绘制在生长曲线图上（生长学评估）。 （对于 0 ~2 岁的儿童，请参阅 World Health Organization [WHO] Growth Charts;对于 2 岁及以上的儿童，请参阅 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)
根据绝对身高（低于均值 ≥ 3 个标准差，低于父母身高中值 ≥ 1.5 个标准差）、身高增长速度（1 年内低于均值 ≥ 2 个标准差或 2 年内低于均值 ≥ 1.5 个标准差）、身高与身高增长速度的综合情况，或存在多种垂体激素缺乏、新生儿低血糖（疑诊新生儿生长激素缺乏）或某些颅内病变时，可能需要进行生长激素缺乏的正式检查（2）。
IGF-1和IGFBP-3水平的测定 开始生长激素/IGF-1轴的评估。IGF-1 水平反映 GH 活性并作为 GH 生长刺激作用的主要介质。而IGFBP-3是IGF肽的主要载体。由于GH水平本身呈脉冲式、高度变异且难以解读，故需测定IGF-1和IGFBP-3的水平。
IGF-1水平因年龄而异，应该根据骨龄而不是年龄来解释。IGF-1水平在婴儿期和儿童早期是最低的（< 5岁），因此在这些年龄组中不能可靠地区分正常和亚正常 (1)。青春期时，IGF-1水平升高，其水平正常有助于排除生长激素缺乏症。年龄较大的儿童IGF-1水平低表明生长激素缺乏；然而，IGF-1水平在生长激素缺乏以外的情况下（例如情绪剥夺、营养不足、乳糜泻、甲状腺功能减退症）很低，必须排除这些情况。然而，与IGF-1不同，IGFBP-3水平受营养不良影响较小，在年幼儿童（<3岁）中能更好地区分正常与低于正常水平（3）。
对于IGF-1和IGFBP-3水平很低的儿童，通常通过测定GH水平来确认GH缺乏症。由于GH基础水平很低或低于可测范围（除了刚入睡时），随机生长激素水平是无效的，估计GH水平需通过激发试验。然而，激发试验是非生理性的，受实验室变化的影响，且重现性差。此外，正常反应的定义随年龄，性别和测试中心变化，是基于有限的证据。GH缺乏症的治疗不应仅仅基于激发试验的结果 (1)。
当生长异常时需进行影像学研究；按照惯例，应通过拍摄左手X光片来确定骨龄。GH缺乏时，骨骼成熟的延迟一般与身高增长的延迟程度相同。对于生长激素缺乏症，需行垂体和下丘脑的MRI检查，以排除钙化、肿瘤和结构异常；然而，对于大多数孤立性生长激素缺乏症患儿，头颅MRI的价值可能较低，因为除峰值刺激生长激素水平< 3 ng/mL (3 mcg/L) 的患儿外，发现器质性病变的情况并不常见（4）。
筛查性实验室检查 用于排查可能导致生长不良的其他潜在原因，包括：
甲状腺功能减退（例如，促甲状腺激素，甲状腺素 [T4]）
肾脏疾病（如电解质，肌酐水平）
炎症和免疫疾病（如，组织转谷氨酰胺酶抗体，C反应蛋白）
血液病（例如，全血细胞计数及分类）
如果高度怀疑（或已确诊）生长激素缺乏症，则需进行额外的垂体功能检查（例如，ACTH、上午8点血清皮质醇水平、LH、FSH、TSH、血清游离甲状腺素[游离T4]及催乳素水平）。
对于特定综合征（如特纳综合征、SHOX基因突变），基因检测可能根据体格检查结果或在生长模式与家族显著差异时提示进行。
经验与提示
|
激发试验
由于甲状腺功能减退患者的生长激素（GH）反应通常异常，因此应在这些患者接受充分激素替代治疗后，方可进行激发试验。
胰岛素耐受性试验是刺激生长激素释放的最佳激发性试验，但由于低血糖风险，很少进行。其他激发试验危险性低，但结果也不太可靠。这些试验包括：使用精氨酸静脉输注（500 mg/kg，持续30分钟）、可乐定口服（0.15 mg/m2，最大剂量0.25 mg）、儿童口服左旋多巴（10 mg/kg，最高500 mg），以及胰高血糖素静脉注射（0.03 mg/kg，最大剂量1 mg）。基于药物的不同，在给药后不同时间测定生长激素水平。
没有一个激发试验能保证100%引起GH释放 (5)，进行两次GH激发试验（通常在同一天）。生长激素水平通常在施用 胰岛素 或精氨酸输注开始后30至90分钟，左旋多巴后30至120分钟，可乐定后60至90分钟和胰高血糖素后120至180分钟达到峰值。
目前认为正常的 GH 反应水平在某种程度上是人为划定的。通常，任何刺激的GH水平>10 ng/mL（>10 mcg/L）都足以排除典型的GH缺乏症。对于对任意两种药理刺激的反应 < 10 ng/mL（< 10 mcg/L），可考虑生长激素缺乏症；一些中心采用更低的临界值，例如 7 ng/mL [7 mcg/L]。但结果必须结合生长学资料进行解读（2）。由于激发性 GH 测试正常结果的阈值具有任意性，如果儿童具有其他原因不明的身材矮小和正常激发性 GH 测试结果，如果他们符合以下大多数标准，则可能被认为患有 GH 缺乏症 (6)：
身高比年龄平均值低 > 2.25 个标准差 (SD) 或比父母平均身高低 > 2 SD
骨龄生长速度 < 25%
骨龄低于年龄平均值 > 2 SD
低血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）和IGF结合蛋白3（IGFBP-3）水平
其他提示生长激素缺乏的临床特征
因为生长激素水平在青春期期间升高，许多儿童在青春期前诱发生长刺激试验失败（即刺激后生长激素水平增加不足），可能在青春期后或用性腺类固醇激发时却具有正常结果。为避免对青春期后结果正常的体质性生长延迟儿童进行不必要的治疗，对于年龄>11岁的青春期前男孩和年龄>10岁的青春期前女孩，若其成年身高预测在参考人群均值的-2个标准差以内，可考虑在激发性生长激素检测前进行性激素预激发。男孩和女孩的激发试验方案建议如下：女孩：在测试前两晚，每晚口服 2 mg β-雌二醇（体重 < 20 公斤者为 1 mg）；男孩：在测试前1周，肌注50至100mg睾酮的长效制剂(3)。
激发试验可能无法发现生长激素释放调节机制中的细小缺陷。例如，在因 GH 分泌功能障碍导致身材矮小的儿童中，生长激素释放激发试验的结果通常显示正常。 但是，在12～24小时内连续多次测定生长激素可发现12～24小时的生长激素分泌总量低于正常。然而，这种测试费用高昂且过程不适，因此并非诊断生长激素缺乏的首选试验。
若 GH 分泌减少得到证实，则需检测其他垂体激素的分泌情况；若发现异常，还需检测其靶腺（外周内分泌腺）相应激素水平，并进行垂体影像学检查——若上述检查此前尚未完成，则必须补做。
诊断参考
1.Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, et al: Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr 86(6):361-397, 2016.doi: 10.1159/000452150
2.Hage C, Gan HW, Ibba A, et al.Advances in differential diagnosis and management of growth hormone deficiency in children. Nat Rev Endocrinol.2021;17(10):608-624.doi:10.1038/s41574-021-00539-5
3.Inoue-Lima TH, Vasques GA, Nakaguma M, et al.A Bayesian Approach to Diagnose Growth Hormone Deficiency in Children: Insulin-Like Growth Factor Type 1 Is Valuable for Screening and IGF-Binding Protein Type 3 for Confirmation. Horm Res Paediatr.2020;93(3):197-205.doi:10.1159/000509840
4.Schmitt J, Thornton P, Shah AN, et al.Brain MRIs may be of low value in most children diagnosed with isolated growth hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab.2021;34(3):333-340.doi:10.1515/jpem-2020-0579
5.Kamoun C, Hawkes CP, Grimberg A.Provocative growth hormone testing in children: How did we get here and where do we go now?J Pediatr Endocrinol Metab.2021;34(6):679-696.doi: 10.1515/jpem-2021-0045
6.Wilson TA, Rose SR, Cohen P, et al.Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr.2003;143(4):415-421.doi: 10.1067/s0022-3476(03)00246-4
生长激素缺乏症的治疗
重组生长激素替代治疗
有时其他垂体激素替代
所有身材矮小且经确诊为生长激素缺乏症的儿童，均应使用重组生长激素治疗 (1)。
重组GH的起始给药剂量为每周0.16至0.24 mg/kg，分次皮下注射，每日一次（1）。通过治疗，第一年的身高增长速度通常会增加到 10 至 12 厘米/年，尽管此后增长速度较慢，但仍高于治疗前的速度。治疗持续至身高达到可接受的水平或生长速度回落至2至2.5厘米/年以下。胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平可用于调整生长激素缺乏症患儿的生长速率（可在开始生长激素治疗或调整剂量后4至6周检测），目标IGF-1水平通常处于正常范围的上半部分（0至+2个标准差之内）。若IGF-1低于此水平，可将GH剂量增加10%至20%，或有助于促进生长。
已有数种长效生长激素制剂可供GH缺乏症患者使用（2）。与每日重组GH相比，可每周给药的制剂经过改良以延长长效药物的半衰期，且起始剂量有所不同。长效制剂包括隆培促生长素（lonapegsomatropin）、索帕西坦（somapacitan）和索马托根（somatrogon）。长效 GH 药物的试验表明，其对身高增长速度的治疗效果与每日重组 GH 所得相似（3, 4, 5）。IGF-1水平可能比每日使用GH时更难监测，且取决于制剂类型，以及末次注射与IGF-1水平检测之间的时间间隔，而这些对于准确评估治疗有效性和安全性至关重要（6）。长效 GH 药物产生的不良反应被认为与日常 GH 相似，但鉴于其机制不同，需要进一步研究。
生长激素治疗的副作用很少，计有特发性颅内压增高（假性脑瘤）、儿童股骨头骨骺滑脱和短暂的轻度周围组织水肿。在基因重组生长激素问世以前，从垂体提取的生长激素很少在治疗20至40年后导致克雅氏病（7）。垂体提取的生长激素已在1980年代停止使用。
除儿童生长激素缺乏症外，生长激素制剂的其他适应证包括努南综合征、普拉德-威利综合征、特纳综合征、用于追赶生长的小于胎龄儿、肾功能不全以及成人生长激素缺乏症。
尚不清楚患有特发性矮小（ISS）的儿童是否应接受GH治疗。ISS定义为身高低于同龄均值2个标准差（SD），身高增长速度正常（接近或处于正常下限），无生化证据表明存在生长受限疾病，且生长激素充足（有时需通过生长激素激发试验证实）（8）。重组 GH 可用于治疗身高低于年龄平均值 2.25 SD 且预计成年身高低于正常范围（即女性 < 150 cm 和男性 < 160 cm）的 ISS 儿童。指南建议不要对每个患有 ISS 的儿童常规使用 GH，并且应根据具体情况做出治疗决定 (1)。治疗反应变化很大。经过 5 年的治疗，一些儿童的成年身高可能平均增加约 5 厘米，而其他儿童的成年身高可能没有增加。根据治疗第一年的身高反应、治疗开始时的年龄（如果女孩 9 岁之前和男孩 10 岁之前开始治疗，则反应更好），预计 ISS 儿童对 GH 治疗的反应更大，并且IGF-1 水平相对于基线的变化。一些专家建议试行生长激素治疗6至12个月，仅在身高增长速度较治疗前翻倍或每年增加3厘米的情况下继续使用生长激素。该做法之所以饱受争议，在于其费用高昂、仍属实验性疗法，可能引发不良副作用，将原本健康的儿童贴上异常标签，并引发伦理与社会心理层面的忧虑，进而助长“身高歧视”的偏见。
当生长激素缺乏伴有其他垂体激素缺乏时，需要进行额外的激素替代治疗。当循环中的皮质醇水平低下时，应在儿童期、青春期及成年期全程予以补充（参见原发性肾上腺皮质功能不全的治疗）；甲状腺激素亦然（参见甲状腺功能减退症的治疗）。精氨酸加压素缺乏症患者通常需要终生使用片剂或鼻腔内给药的去氨加压素治疗（见 精氨酸加压素缺乏症的治疗）。当青春期发育异常时，需采用性腺类固醇激素治疗（参见见 青春期延迟的治疗）。
对导致生长激素缺乏的垂体肿瘤（通常为腺瘤）可进行手术治疗，但手术存在损伤垂体的风险。
如身材矮小系因垂体癌肿进行放射治疗而引起，生长激素治疗在理论上有导致癌症复发的危险。但也未证实生长激素治疗会使新癌肿的发生率高于预期或复发率增高 (9, 10)。在成功完成抗癌治疗至少一年后开始生长激素替代治疗可能是安全的。
治疗参考文献
1.Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, et al.Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr.2016;86(6):361-397.doi:10.1159/000452150
2.Yuen KCJ, Boguszewski MCS.Long-acting Growth Hormone Preparations. Endocrinol Metab Clin North Am.2025;54(4):665-684.doi:10.1016/j.ecl.2025.06.005
3.Deal CL, Steelman J, Vlachopapadopoulou E, et al.Efficacy and Safety of Weekly Somatrogon vs Daily Somatropin in Children With Growth Hormone Deficiency: A Phase 3 Study. J Clin Endocrinol Metab.2022;107(7):e2717-e2728.doi:10.1210/clinem/dgac220
4.Mameli C, Orso M, Calcaterra V, et al.Efficacy, safety, quality of life, adherence and cost-effectiveness of long-acting growth hormone replacement therapy compared to daily growth hormone in children with growth hormone deficiency: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res.2023;193:106805.doi:10.1016/j.phrs.2023.106805
5.Thornton PS, Maniatis AK, Aghajanova E, et al.Weekly Lonapegsomatropin in Treatment-Naïve Children With Growth Hormone Deficiency: The Phase 3 heiGHt Trial. J Clin Endocrinol Metab.2021;106(11):3184-3195.doi:10.1210/clinem/dgab529
6.Yuen KCJ, Biller BMK, Radovick S, et al.AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY GUIDELINES FOR MANAGEMENT OF GROWTH HORMONE DEFICIENCY IN ADULTS AND PATIENTS TRANSITIONING FROM PEDIATRIC TO ADULT CARE. Endocr Pract.2019;25(11):1191-1232.doi:10.4158/GL-2019-0405
7.Uttley L, Carroll C, Wong R, Hilton DA, Stevenson M.Creutzfeldt-Jakob disease: a systematic review of global incidence, prevalence, infectivity, and incubation. Lancet Infect Dis.2020;20(1):e2-e10.doi:10.1016/S1473-3099(19)30615-2
8.Cohen P, Rogol AD, Deal CL, et al.Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab.2008;93(11):4210-4217.doi:10.1210/jc.2008-0509
9.Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab.2002;87(7):3136-3141.doi:10.1210/jcem.87.7.8606
10.Tamhane S, Sfeir JG, Kittah NEN, et al.GH Therapy in Childhood Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab.2018;103(8):2794-2801.doi:10.1210/jc.2018-01205
关键点
生长激素（GH）缺乏可以孤立地发生或与广义性垂体机能减退有关。
病因包括先天性（包括遗传性）障碍和许多获得性下丘脑和/或垂体障碍。
生长激素缺乏导致身材矮小；因病因不同，还可能存在许多其它表现。
基于临床发现、影像学研究和实验室测试的结合进行诊断，通常包括对生长激素产生的激发性测试。
身材矮小和已确诊生长激素缺乏症的儿童应接受重组生长激素治疗；根据需要，对垂体功能减退的其他表现进行对症处理。
