淀粉样变性

AL型淀粉样变性

AL淀粉样变是由单克隆浆细胞或其他B细胞淋巴增生性疾病患者淀粉样原性免疫球蛋白轻链的过度产生引起的（1）。轻链也可以以非纤维的形式在组织中沉积（即轻链沉积病）。少数情况下，免疫球蛋白重链还可形成淀粉样纤维（AH淀粉样变性）。

淀粉样蛋白沉积的常见部位包括皮肤、神经、心脏、胃肠道（包括舌头）、肾脏、肝脏、脾脏和血管。通常，骨髓中存在轻度浆细胞增多，这与多发性骨髓瘤中的情况相似，尽管大多数患者并没有真正的多发性骨髓瘤（伴有溶骨性损害、高钙血症、肾小管管型和贫血）。然而，大约10%～20%的多发性骨髓瘤患者会发展为轻链型淀粉样变性。

遗传性淀粉样变性

遗传性淀粉样变性是由遗传了编码突变的易聚集血清蛋白的基因引起的，这种蛋白通常由肝脏大量产生。

可引起遗传性淀粉样变性的血清蛋白包括转甲状腺素蛋白（TTR）、载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II、溶菌酶、纤维蛋白原、凝溶胶蛋白和胱抑素C。一种推测为家族性的类型是由血清蛋白白细胞趋化因子2（LECT2）引起的；然而，这后一类型的具体遗传基因突变尚未被明确证实。

由突变的转甲状腺素蛋白（TTR）引起的淀粉样变性（ATTRv）是遗传性淀粉样变性中最常见的类型。现已知TTR 基因的130多种突变与淀粉样变相关。最常见的V30M突变在葡萄牙、瑞典、巴西和日本人群中较为普遍，约4%的美国和加勒比海黑人群体中存在V122I突变。本病的外显率和发病年龄存在显著差异，但在家族与种族群体内部呈现一致性（2）。

转甲状腺素蛋白遗传变异型淀粉样变性可导致周围感觉运动神经病变、自主神经病变、慢性肾脏病及心肌病变。 腕管综合征的出现通常先于其他神经系统疾病表现。 视网膜上皮细胞出现突变型TTR可导致玻璃体沉积，而脉络膜丛出现突变型TTR则可能发生软脑膜沉积。当心肌病是心脏中TTR沉积的主要表现时，它被称为转甲状腺素淀粉样心肌病（ATTR-CM）。

ATTR野生型淀粉样变性

ATTRwt 淀粉样变性是由野生型TTR的聚集和沉积引起的，主要靶向心脏。

ATTRwt越来越被认为是导致老年男性浸润性心肌病的一个原因。大约16%接受经导管主动脉瓣置换术（3）的主动脉瓣狭窄患者，以及13%因射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）住院的患者，也患有转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病，此种情况被指定为wATTR-CM，以表示野生型转甲状腺素蛋白在心脏中沉积（4）。ATTRwt淀粉样变的软组织表现，包括腕管综合征、肱二头肌腱断裂、肩袖撕裂和椎管狭窄，可能比浸润性心肌病的临床表现早很多年。

导致ATTRwt淀粉样变的遗传和表观遗传因素尚不清楚。由于ATTRwt和AL淀粉样变性均可导致心肌病，并且＞55岁的患者可能存在淀粉样变性单克隆丙种球蛋白病，因此准确分型淀粉样蛋白至关重要，这样ATTRwt淀粉样变性患者才不会被不当地用化疗（化疗用于治疗AL淀粉样变性）进行治疗。

AA淀粉样变性

这种类型可继发于多种感染性、炎症性和恶性疾病，由急性期反应物血清淀粉样蛋白A的亚型聚集引起。

常见的感染性疾病包括

• 结核病

• 支气管扩张

• 骨髓炎

• 麻风

易诱发该病的炎症性疾病包括

• 类风湿关节炎

• 幼年特发性关节炎

• 克罗恩病

• 遗传性周期性发热综合征，如 家族性地中海热

• Castleman病

这些疾病中或由肿瘤细胞异位产生的炎症细胞因子（例如白介素[IL]-1、肿瘤坏死因子[TNF]、白介素-6）可以增加肝脏中血清淀粉样蛋白A的合成。

AA淀粉样变性好发于肾脏、脾脏、肝脏、肾上腺和淋巴结。疾病晚期会累及心脏或周围/自主神经。

局限性淀粉样变性

脑外局限性淀粉样变性最常见的原因是克隆性免疫球蛋白轻链沉积；而在脑内，则以β淀粉样蛋白为主。

局部淀粉样蛋白沉积通常累及气道和肺组织、膀胱和输尿管、皮肤、乳房以及眼睛。少数情况下，局部产生的蛋白亦可导致淀粉样变，如角蛋白的某些亚型可以在皮肤局部形成沉积物。胃肠道、气道和膀胱中的黏膜相关淋巴组织产生的克隆性免疫球蛋白轻链，可导致这些器官发生局限性AL型淀粉样变性。

大脑中的β淀粉样蛋白沉积会导致阿尔茨海默病或脑血管淀粉样血管病。在中枢神经系统中产生的其他蛋白亦可发生错误折叠与堆积，并损伤神经元，导致神经变性疾病（例如帕金森病，亨廷顿病）。

病因参考文献

1. 1.Sanchorawala V.Systemic Light Chain Amyloidosis. N Engl J Med.2024;390(24):2295-2307.doi:10.1056/NEJMra2304088

2. 2.Buxbaum JN, Ruberg FL: Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis: an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans. Genet Med 19(7):733-742, 2017.doi:10.1038/gim.2016.200

3. 3.Fabbri G, Serenelli M, Cantone A, et al: Transthyretin amyloidosis in aortic stenosis: clinical and therapeutic implications. Eur Heart J Suppl 23(Suppl E):E128-E132, 2021.doi:10.1093/eurheartj/suab107

4. 4.González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, et al: Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 36(38):2585-2594, 2015.doi:10.1093/eurheartj/ehv338

活检

淀粉样变的诊断是通过在受累器官内发现纤维状沉积物来确诊的。腹部皮下脂肪抽吸检查在约80%的轻链型（AL）淀粉样变性患者中可检测到淀粉样蛋白沉积，但在野生型转甲状腺素蛋白（ATTRwt）淀粉样变性患者中的检出率不足25%（1）。如脂肪活检结果呈阴性，应对受累器官进行活检。当这些器官出现临床受累时，肾脏和心脏活检的诊断敏感性接近100％。刚果红染色的组织切片在偏振光显微镜下检查可以见到特征性的双折射。 对受累的心脏或肾活检标本进行电子显微镜分析，可发现无分支的10nm纤维。

如果排除了轻链型（AL）淀粉样变性，则使用亲骨性示踪剂的核素扫描可以在不进行心脏活检的情况下诊断转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样心肌病。

淀粉样变的分型

淀粉样变性经活检证实后，可以应用多种技术来进一步分型。对于某些类型的淀粉样变性病，免疫组织化学或免疫荧光具有一定的诊断价值，但可能会产生假阳性的分型结果。其他有用的技术包括遗传性淀粉样变性的基因测序和通过质谱进行生化鉴定，以准确识别淀粉样蛋白沉积物中的蛋白质变体（最敏感和特异性最强的方法）。

如果怀疑患有 AL 淀粉样变性，应通过定量测量血清游离免疫球蛋白轻链、使用免疫固定电泳定性检测血清或尿液单克隆轻链（血清蛋白电泳和尿液蛋白电泳对 AL 淀粉样变性患者不敏感），以及进行流式细胞术或免疫组织化学骨髓活检以确定浆细胞克隆性，来评估患者是否存在潜在的浆细胞疾病。

克隆性浆细胞>10% 的患者应接受检查，以确定其是否符合多发性骨髓瘤的诊断标准，包括筛查溶骨性病变、贫血、肾功能不全和高钙血症。

器官受累

器官受累的筛查应首先从无创检查开始：

• 肾脏：尿液分析；检测血清尿素氮（BUN）、肌酐和白蛋白；估算肾小球滤过率（eGFR）；以及收集24小时尿液进行蛋白电泳（UPEP）分析。

• 肝脏：肝脏检查

• 肺部：胸部X光片、胸部CT和肺功能检查

• 心脏：心电图 (ECG) 和血清生物标志物测量，例如脑（B 型）利钠肽 (BNP) 或 N 末端前脑利钠肽 (NT-proBNP) 和肌钙蛋白。

心脏受累在心电图上可表现为低电压（由心室增厚引起）和/或心律失常。如果因症状怀疑心脏受累，除了心电图检查结果和心脏生物标志物外，还需进行超声心动图以测量舒张期松弛和整体纵向应变（衡量左心室收缩功能的指标），并筛查双心室肥大。在不明确的情况下，可以进行心脏磁共振成像（MRI）来检测持续性心内膜下钆增强，这是一项特征性发现。心脏焦磷酸锝核扫描提高了 ATTR 淀粉样心脏病的检测率，且在血液检查排除 AL 淀粉样变性的前提下可避免进行心脏活检（2，3）。

诊断参考

1. 1.Aimo A, Emdin M, Musetti V, et al: Abdominal Fat Biopsy for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. JACC Case Rep 2(8):1182-1185, 2020.doi:10.1016/j.jaccas.2020.05.062

2. 2.Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al: Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis.Circulation 133(24):2404–2412, 2016.

3. 3.Maurer MS, Bokhari S, Damy T, et al: Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis.Circ Heart Fail 12(9):e006075, 2019.

支持治疗

支持治疗措施都是针对受累的器官系统：

• 肾脏：对于患有肾病综合征和水肿的患者，应限制盐和液体，并用袢利尿剂进行治疗；由于蛋白质持续丢失，蛋白质摄入量不应受到限制。当基础疾病得到控制时，肾移植 是一种选择；它可以提供与其他肾脏疾病相当的长期生存率。

• 心脏： 患有心肌病的患者应限制盐和液体，并使用袢利尿剂治疗。其他治疗心力衰竭的药物，包括地高辛、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂 (ARB)、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂，患者的耐受性差，属于禁忌症。心脏移植 已成功应用于精心挑选的患有AL淀粉样变性和两种ATTR淀粉样变性且伴有严重心脏受累的患者。为防止移植心脏复发，对AL淀粉样变性病患者必须进行针对克隆性浆细胞疾病的积极化疗，对于有症状的ATTR淀粉样蛋白多神经病或心肌病患者，应考虑进行抗TTR治疗。

• 胃肠道： 腹泻患者可能受益于洛哌丁胺。早饱和胃潴留明显的患者可给予甲氧氯普胺。

• 神经系统：针对周围神经病变，可予加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀缓解疼痛。

体位性低血压 可以用大剂量的米多君纠正。在老年男性，该药可引起尿潴留。但仰卧位高血压的药物并发症在这一人群中很少出现。弹力袜也有助于改善体位性低血压。如无外周水肿、全身水肿或心脏衰竭，亦可服用氟氢可的松。对于难治性直立性低血压患者，可加用米多君、氟氢可的松或屈昔多巴。

AL淀粉样变性

对于AL淀粉样变性：

• 及早启动抗浆细胞治疗是保留器官功能、延长寿命的关键。

大多数用于 多发性骨髓瘤 的药物已用于AL的治疗。当合并有器官功能受损时，药物、剂量和疗程往往需要调整。

大剂量静脉注射美法仑联合自体干细胞移植在特定的患者中非常有效（1）。

多数患者初始治疗通常包括达雷妥尤单抗（一种抗CD38单抗）联合硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、地塞米松及烷化剂（如环磷酰胺），被称为Dara-CyBorD。这项方法得到了一项随机对照试验 (ANDROMEDA) 数据的支持，该试验比较了在新诊断的AL淀粉样变性患者中，采用达雷妥尤单抗（Dara-CyBorD方案）联合环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CyBorD方案）与单独使用CyBorD方案的疗效差异。研究排除了纽约心脏协会[NYHA]心功能分级III级和IV级心力衰竭的患者[见表NYHA心力衰竭分类]、N末端B型利钠肽前体[NTproBNP]水平>8,500 pg/mL [>1005 pmol/L]以及eGFR<20 mL/minute/1.73 m²的患者（2）。加入达雷妥尤单抗使血液学缓解率达到前所未有的水平。血液学反应基于通过免疫固定电泳测定的血清和尿液中的单克隆蛋白水平以及具有κ/λ比率的血清轻链水平。该临床试验患者长期随访显示，中位随访61个月时，Dara-CyBorD方案可改善无进展生存期、总生存期，并减少主要器官损伤。

复发或难治性患者的其他治疗方案可能包括来那度胺等药物。

所有可用的治疗都针对 AL 淀粉样变性中的克隆性B细胞或浆细胞。比尔他单抗和CAEL-101等抗原纤维抗体的研究正在进行中（3）。

局部AL淀粉样变性可以用低剂量体外放射治疗，因为浆细胞对射线高度敏感。

ATTRv（遗传性）淀粉样变性

对于ATTR淀粉样变性：

• 肝移植

• 四聚体稳定药物

• 基因沉默药

肝移植将合成突变蛋白的初始部位替换为产生正常TTR的新器官，如果在发病时（早期神经病变和心脏未受累）实施，对某些TTR突变有效。由于野生型 TTR 蛋白错误折叠和沉积在预先存在的淀粉样蛋白沉积物上，因此在疾病后期进行移植通常会导致进行性淀粉样蛋白心肌病和神经病变。

一些药物已被证明能够稳定循环中的血浆TTR四聚体，防止其错误折叠和原纤维形成，有效抑制神经疾病的进展，保证生活质量。 这些 TTR 稳定剂包括广泛使用的通用抗炎药双氟尼柳、他法米迪（4，5）和阿科拉米迪（6）。Tafamidis 和 acoramidis 用于治疗 ATTR 淀粉样心肌病（7）。

使用反义RNA或RNA干扰技术来阻断TTR mRNA的翻译，可以实现TTR基因沉默，从而有效降低血清TTR水平，改善约50%患者的神经预后，并且对部分患者，似乎能够修复受损的神经（8， 9）。基因沉默药物帕替西兰、维特利西兰和依普隆特森可用于治疗ATTR淀粉样蛋白多发性神经病。

第二代基因沉默剂维特利西兰和依普隆特森的临床试验显示，可改善家族性淀粉样变性多发性神经病患者的功能结局（9，10）。另外2项试验的数据表明，基因沉默剂对ATTRv淀粉样变性心肌病患者同样具有显著的疗效（11，12）。

ATTR野生型淀粉样变性

对于ATTR野生型淀粉样变性

• 四聚体稳定剂和基因沉默剂

在ATTRv或ATTRwt淀粉样心肌病患者中使用他法米地或阿科拉米地稳定TTR已被证明可降低全因死亡率和心血管相关住院率（5、6）。这两种药物均可用于治疗所有类型的ATTR 淀粉样变心肌病。临床试验表明，TTR基因沉默剂维特利西兰可有效治疗ATTRwt淀粉样变性患者发生的心肌病，以及以突变蛋白为特征的ATTRv淀粉样变性患者发生的心肌病（10，11，12）。

与遗传性ATTR淀粉样变性不同，肝移植对于ATTRwt型患者无效，因为淀粉样蛋白是结构正常的TTR。

AA淀粉样变性

对于家族性地中海热引起的AA淀粉样变性，口服秋水仙碱有效。

对于其他的AA型，治疗应针对潜在的感染、炎症性疾病或恶性肿瘤。

秋水仙碱，或抗白介素1、抗白介素6或抗肿瘤坏死因子类药物，可用于阻断细胞因子信号传导通路，从而减轻促肝脏产生血清淀粉样蛋白A的炎症过程。

治疗参考文献

1. 1.Sanchorawala V, Sun F, Quillen K, et al: Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem cell transplantation: 20-year experience.Blood 126: 2345–2347, 2015.doi: 10.1182/blood-2015-08-662726

2. 2.Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med 385(1):46-58, 2021.doi:10.1056/NEJMoa2028631

3. 3.Quarta CC, Fontana M, Damy T, et al: Changing paradigm in the treatment of amyloidosis: From disease-modifying drugs to anti-fibril therapy. Front Cardiovasc Med 9:1073503, 2022.doi:10.3389/fcvm.2022.1073503

4. 4.Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al: Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial.JAMA 310: 2658–2667, 2013.doi: 10.1001/jama.2013.283815

5. 5.Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al: Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy.N Engl J Med 379:1007–1016, 2018.

6. 6.Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, et al: Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 390(2):132–142, 2024.doi:10.1056/NEJMoa2305434

7. 7.Writing Committee, Kittleson MM, Ruberg FL, et al: 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee [published correction appears in J Am Coll Cardiol 81(11):1135, 2023]. J Am Coll Cardiol 81(11):1076-1126, 2023.doi:10.1016/j.jacc.2022.11.022

8. 8.Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al: Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis.N Engl J Med 379:11–21, 2018.

9. 9.Coelho T, Marques Jr W, Dasgupta NR, et al: Eplontersen for hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy.JAMA 330:1448–1458, 2023.doi:10.1001/jama.2023.18688

10. 10.Adams D, Tournev IL, Taylor MS, et al: Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid 30(1):1-9, 2023.doi:10.1080/13506129.2022.2091985

11. 11.Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, et al: Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med 392(1):33–44, 2025.doi:10.1056/NEJMoa2409134

12. 12.Maurer MS, Kale P, Fontana M, et al: Patisiran treatment in patients with transthyretin cardiac amyloidosis.N Engl J Med 389(17):1553–1565, 2023.doi:10.1056/NEJMoa2300757

预后参考

1. 1.Connors LH, Sam F, Skinner M, et al.Heart Failure Resulting From Age-Related Cardiac Amyloid Disease Associated With Wild-Type Transthyretin: A Prospective, Observational Cohort Study. Circulation 2016;133(3):282-290.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018852