血脂异常

(高脂血症)

作者:Michael H. Davidson, MD, FACC, FNLA, University of Chicago Medicine, Pritzker School of Medicine;
Pallavi Pradeep, MD, University of Chicago
已审核/已修订 5月 2023
看法 进行患者培训

血脂异常是指血浆胆固醇及(或)甘油三酯水平 增高或是高密度脂蛋白胆固醇水平降低,促使 动脉粥样硬化的形成。病因可为原发性(遗传)或继发性。诊断依靠测定血浆总胆固醇、甘油三酯和各种脂蛋白的水平。治疗包括饮食改变、运动和降脂药物。

(参见 于脂质代谢概述。)

血脂水平是连续的;正常和异常水平之间没有精确的阈值。脂质水平和心血管病危险之间可能存在着一种线性关系 (见表 胆固醇水平和心血管风险), 因此对于许多胆固醇“正常”者来说,保持更低的水平将有益于健康。基于上述原因,脂质异常不能从数量上进行定义,这一术语是指血脂的某个水平,在该水平上治疗有确切的效果。

降低升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的益处最为明显。对于大多数人群,降低高TG及增高低水平的HDL-C胆固醇有益的证据较弱。

HDL-C水平往往无法预测心血管风险。例如,某些遗传因素能导致HDL升高,但这种升高并不具有心血管保护效应;同意,一些遗传因素能使HDL降低,但这并不会增加心血管疾病风险。尽管在总人群中进行的研究提示,HDL-C水平降低能预测心血管疾病风险,但其中可能还存在其他混杂因素,如合并的脂质紊乱与代谢异常,如高甘油三酯血症,而不是HDL-C本身造成的。

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血脂异常的分类

传统上血脂异常按照脂质和脂蛋白增高的模式进行分类(Fredrickson分型,见表 脂蛋白类型)。一个更实用的分类方法将血脂异常分为原发性与继发性

  • 仅胆固醇升高(孤立性高胆固醇血症)

  • 仅甘油三酯升高(孤立性高甘油三酯血症),

  • 胆固醇与甘油三酯均升高(混合性高脂血症)

这一方法没有考虑某些特殊脂蛋白的异常(如低HDL-C或高LDL-C),后者在胆固醇和甘油三酯水平正常的情况下仍有可能致病。

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血脂异常的病因

血脂异常可能是

  • 原发性:遗传

  • 继发性:由生活方式和其他因素引起

原发和继发因素均可造成不同程度的血脂异常。例如,在家族性混合性高脂血症中,表达可能会出现只有在存在显着的继发性病因。

原发性病因

原发性血脂异常的病因是单个或多个基因突变导致甘油三酯和LDL胆固醇产生过多或清除缺陷,或是HDL产生不足或清除过多(见表遗传性(原发)血脂异常)。

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继发性病因

继发性原因是大多数成人血脂异常的病因。

高收入国家继发性血脂异常最重要的原因是

  • 久坐的生活方式,摄入过多的总热量、饱和脂肪、胆固醇和反式脂肪

反式脂肪是加入氢原子的多不饱和脂肪酸或单不饱和脂肪酸;被用于制作加工食品,它和饱和脂肪酸一样可导致动脉粥样硬化。

血脂异常的其他常见继发因素包括

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低的次要原因包括吸烟,合成代谢类固醇,HIV感染肾病综合征

糖尿病在继发性血脂异常的病因中糖尿病特别重要,因为患者常有甘油三酯增高、小而致密的LDL增、以及HDLs降低,这三者的组合特别容易导致动脉粥样硬化(糖尿病性血脂异常,高甘油三酯血症高载脂蛋白B);因而2型糖尿病患者的风险特别高。这一组合可能是肥胖及(或)糖尿病控制不佳的结果,因其使血循环中FFA增加,导致肝脏中VLDL产生增多。富含TG的VLDL将TG和胆固醇转移到LDL和HDL,促使机体生成富含TG的小而致密的LDL和清除富含TG的HDL。糖尿病性血脂异常经常因热卡摄入增加和体力活动减少而加剧,而这正是某些2型糖尿病患者生活方式的特征。女性糖尿病患者发生心脏病的风险可能因此血脂异常而增高。

血脂异常的症状和体征

血脂异常本身通常不会引起任何症状,尽管非常高的TG水平会导致感觉异常、呼吸困难和意识模糊。脂质紊乱可导致症状性终末器官疾病,包括

严重血脂异常患者的发现可能包括局部脂质沉积(黄色瘤)或由高血清浓度或脂质积聚引起的其他发现。

高LDL-C可导致角膜弓环,以及足跟、肘、膝肌腱处和掌指骨关节周围的腱性黄色瘤。高 LDL-C 患者(例如家族性高胆固醇血症或异常 β 脂蛋白血症)中出现的其他临床表现包括平面性或结节性黄色瘤。平面黄色瘤表现为平坦的或略抬高的淡黄色班片样皮损。结节性黄色瘤通常是无痛的,坚硬的结节,好发于关节伸侧。

LDL-C 水平高的患者会出现角膜弧(虹膜周围角膜中的脂质沉积)和黄斑瘤(内侧眼睑上富含脂质的黄色斑块)。 原发性胆汁性肝硬化患者和正常血脂水平的患者也可发生黄斑瘤。

极高的总胆固醇水平使血浆呈现乳白色(奶白色)外观。

TGs水平特别高的患者在躯干、背部、肘部、臀部、膝部、手、脚等处可出现发疹性黄色瘤。严重高甘油三酯血症(>2000mg/dL[>22.6mmol/L])可使视网膜动静脉呈乳白色(视网膜脂血症)。

黄斑瘤表现
发疹性黄瘤(皮肤)
发疹性黄瘤(皮肤)

发疹性黄瘤是甘油三酯水平升高的皮肤表现。

Image provided by Thomas Habif, MD.

发zhen性黄瘤
发zhen性黄瘤

TGs水平特别高的患者在躯干、背部、肘部、臀部、膝部、手、脚等处可出现发疹性黄色瘤。

© Springer Science+Business Media

结节性黄瘤
结节性黄瘤

结节性黄色瘤通常是无痛的,坚硬的结节,好发于关节伸侧。

© Springer Science+Business Media

跟腱黄色瘤
跟腱黄色瘤

跟腱黄瘤可诊断家族性高胆固醇血症。

Image courtesy of Michael H.Davidson, MD.

肌腱黄色瘤
肌腱黄色瘤

肌腱黄色瘤(箭头)可诊断家族性高胆固醇血症。

Image courtesy of Michael H.Davidson, MD.

血脂异常的诊断

  • 血脂谱(TC、TG、HDL、LDL、VLDL-C)

血脂异常是通过测量血脂来诊断的。常规测量(血脂谱)包括总胆固醇 (TC)、TG、HDL-C 和 LDL-C;这些结果用于计算 LDL-C 和 VLDL-C。

血脂异常通常是通过常规筛查测试诊断的。患有血脂异常并发症(例如动脉粥样硬化性疾病)的患者也可能怀疑该病。体检结果不太常见,提示原发性血脂异常。

疑诊原发性脂质代谢紊乱,当患者存在

  • 血脂异常的体征,如肌腱黄色瘤,这是家族性高胆固醇血症的特征

  • 早发动脉粥样硬化性疾病(男性< 55岁,女性< 60岁)

  • 早发性动脉粥样硬化疾病或严重高脂血症的家族史

  • 血清胆固醇>190 mg/dL(>4.9mmol/L)

血脂谱测定

直接测量总胆固醇 (TC)、甘油三酯 (TG) 和 HDL-C。TC和TG值反映了所有血浆脂蛋白中的胆固醇和TGs,包括乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL和HDL。即使是在正常人中TC和TGs值也可逐日变化,其幅度TC为10%,TGs可达25%。

总胆固醇和HDL胆固醇可以在非禁食状态下测定,但是为了最大限度地确保准确性和一致性,大多数患者都应在空腹状态(通常禁食12h)检测血脂的各项指标。

经验与提示

  • 总胆固醇和HDL胆固醇可以在非禁食状态下测定,但是为了最大限度地确保准确性和一致性,大多数患者都应在空腹状态(通常禁食12h)检测血脂的各项指标。

血脂检查必须在急性疾病恢复后进行,因为在炎症状态下TG和脂蛋白(a)会增高,胆固醇水平会降低。此外,急性心肌梗死(MI)30天内,血脂会发生变化;然而,在急性心肌梗死后第一个24小时内测定的脂蛋白谱通常仍能正确反映患者的脂代谢状态,可用于指导最初的降脂治疗。

LDL-C值通常计算为HDL和VLDL中不含的胆固醇量。VLDL胆固醇=TG÷5是因为在VLDL颗粒中胆固醇占总脂肪量的1/5。因此,Friedewald公式估计LDL-C如下:

equation

计算的低密度脂蛋白胆固醇值包括所有非高密度脂蛋白和非西洛密克戎胆固醇的测量值,包括IDL和脂蛋白(a)中的测量值(Lp(a))。

对于 TG 水平升高的患者,使用常数因子 5 时,估计 VLDL-C 的误差会被放大。Martin-Hopkins 方程可用于获得更可靠的 LDL-C 估计值。常数因子 5 被基于患者的非 HDL-C 和 TG 值的新因子取代(1)。新因子是一种可调节因子,基于患者的非HDL-C和TG水平,来源于表格。Friedewald和Martin Hopkins方程均针对血清TG水平<400 mg/dL(<4.5 mmol/L)的禁食患者进行了开发和验证。

马丁-霍普金斯方程如下:

equation

LDL-C也可用血浆超速离心法(将乳糜微粒及VLDL部分和HDL-C及LDL-C分离)和免疫法直接测定。某些TGs增高的患者可以用直接法来判断LDL水平是否也增高,但常规检查时通常无须使用这些方法。

其他检查

对于某些患者,应进行额外的血脂测试。

早发性动脉粥样硬化性心血管疾病、心血管疾病患者(即使他们的脂质水平风险较低;见表 胆固醇水平和心血管风险)或药物治疗无效的高LDLc水平的患者应测量Lp(A)水平和C反应蛋白水平。对那些LDL在临界高值的患者也应直接检测其Lp(a)水平以决定是否需要药物治疗。

LDL颗粒数目或载脂蛋白B-100(载脂蛋白B)的测定对于高甘油三酯血症与和代谢综合征患者非常有意义。载脂蛋白B与LDL颗粒数目相似,因为对于每个LDL颗粒对应1分子载脂蛋白B。Apo B测量包括所有致动脉粥样化颗粒,包括残余物和Lp(a)。

Apo B 值反映了所有非 HDL-C(VLDL、IDL 和 LDL),并且比 LDL-C 更能预测 CAD 风险。非 HDL-C (TC – HDL-C) 也比 LDL-C 更能预测 CAD 风险,特别是对于高甘油三酯血症患者。

继发性病因

绝大多数新诊断为血脂异常的患者,或血脂谱中某一指标出现不可解释的恶化时,均应检查继发性血脂异常的病因。 检测内容包括

  • 肌酐

  • 空腹血糖和/或糖化血红蛋白 (HbA1C)

  • 肝酶

  • 促甲状腺激素(TSH)

  • 蛋白尿

诊断参考文献

  1. 1.Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al: Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 310(19):2061-2068, 2013.doi:10.1001/jama.2013.280532

血脂异常筛查

用空腹血脂筛查(TC、TGs、HDL胆固醇和计算的LDL胆固醇)。医学会关于何时开始筛查的指南各不相同。根据风险因素,对有心脏病家族史或家族性高胆固醇血症的儿童最早可以在2岁时开始筛查。

检测血脂水平的同时应评估其他心血管事件危险因素,包括

儿童筛查

大多数医生建议根据 2012 年国家心肺和血液研究所指南(1) 如下所示

  • 有危险因素的儿童(如糖尿病高血压、严重高脂血症家族史或早产儿CAD):2~8岁时检测空腹血脂1次

  • 无危险因素的儿童:青春期前(通常年龄9~11岁),检测1次非空腹或空腹血脂情况,17~21岁时再测1次

成人筛查

成人在20岁(2, 3) 时开始筛查血脂,此后每5年复查。

停止筛查的年龄尚未确定,但有证据支持对 80 多岁的患者进行筛查,尤其是患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者 (4)。

有广泛心脏病家族史的患者——55岁(男性)或65岁(女性)之前的心脏病发作、中风或冠状动脉疾病,没有已知的风险因素,如高LDL、吸烟、糖尿病或肥胖,或已知的高Lp(a)家族史——也应通过测量Lp(b)水平进行筛查。

筛查参考文献

  1. 1.Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute.Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents.2011.

  2. 2.Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk.J Am Coll Cardiol 63:2935–2959, 2014.doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005

  3. 3.Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.Circulation 139: e1082–e1143, 2019.doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

  4. 4.Kleipool EE, Dorresteijn JA, Smulders YM, et al: Treatment of hypercholesterolaemia in older adults calls for a patient-centred approach. Heart 106(4):261-266, 2020.doi:10.1136/heartjnl-2019-315600

血脂异常的治疗

  • 生活方式干预(如运动、饮食改变)

  • LDL升高:他汀类调脂药物,可予胆酸螯合剂、依折麦布、贝培多酸,和PCSK9(蛋白转化酶枯草素/可心9型)抑制剂

  • 高TG、 贝特类调脂药物、omega-3 脂肪酸,有时可用其他手段

普通原则

血脂异常治疗的主要适应症是预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),包括急性冠脉综合征中风短暂性脑缺血发作或推测由动脉粥样硬化引起的外周动脉疾病。所有心血管疾病(ASCVD)患者均需要治疗(二级预防),部分无心血管疾病的患者也需要治疗(一级预防)。

儿童的治疗存在争议,因为没有证据表明降低儿童时期的血脂水平可以有效预防成年后的心脏病。此外,儿童长期降脂治疗的安全性和有效性尚不清楚。尽管如此,美国儿科学会(AAP)仍然建议对某些LDL增高的儿童进行治疗。杂合子家族性高胆固醇血症的患儿应在8到10岁开始治疗。 纯合子家族性高胆固醇血症的患儿需控制饮食,接受药物治疗,定期分离LDL,以防止过早死亡。一旦确诊即应开始治疗。

虽然不同类型的脂质紊乱常同时存在,但应根据其特点选用不同的治疗方法。一些患者虽然只有一种脂质紊乱,却需要几种方法联合治疗;而对于另一些患者,一种治疗方法即足以解决数种脂质紊乱。治疗应始终包括 高血压糖尿病的治疗和戒烟。治疗还应包括每日低剂量 阿司匹林 年龄 40 至 79 岁、出血风险较低且 10 年因 CAD 导致心肌梗塞或死亡风险的患者 20%。男性和女性的治疗方案基本相同。

LDL-C 升高治疗

对于所有个人而言,预防ASCVD需要强调心脏健康的生活方式,尤其是饮食和运动。降低所有年龄段 LDL-C 的其他选择包括药物、膳食补充剂和程序干预。许多其他的替代疗法对治疗脂类异常也有效果。

饮食变化 有助于保持理想体重并提供其他好处。这些变化包括

  • 减少饱和脂肪和胆固醇的摄入

  • 增加膳食纤维和复合碳水化合物的比例

转介给营养师通常很有用。

运动可以降低在某些人群的低密度脂蛋白胆固醇,也有助于维持理想体重。

只要可行,就应进行饮食改变和锻炼,但美国心脏协会 (AHA)/美国心脏病学会 (ACC) 指南建议在讨论他汀类药物治疗的风险和益处后,对某些患者群体也使用药物治疗 (1)。

为了 成人药物治疗, AHA/ACC 指南建议对 4 组患者使用他汀类药物治疗,其中包括具有以下任何一种情况的患者:

  • 临床的动脉粥样硬化性心血管疾病

  • LDL-C ≥190mg/dL (≥ 4.9 mmol/L)

  • 年龄 40 至 75 岁,患有糖尿病且 LDL-C 70 至 189 mg/dL(1.8 至 4.9 mmol/L)

  • 年龄40〜75,低密度脂蛋白胆固醇70〜189 mg/dL(1.8- 4.9 mmol/L),估算的10年ASCVD风险≥7.5%

ASCVD 风险 使用汇总队列风险评估方程进行估计。这个新的风险计算器基于性别,年龄,种族,总胆固醇和HDL胆固醇,收缩压及舒张压,糖尿病,吸烟状况,以及使用抗高血压药物或他汀类药物。

增加的终生风险是相关的(使用AHA/ACC风险计算器标识),因为对于年轻患者而言10年风险可能偏低,因此需要评估中长期的心血管风险。

在考虑是否服用他汀类药物时,临床医生还可能考虑其他因素,包括

  • LDL-C ≥160mg/dL (4.1 mmol/L)

  • 早产ASCVD家族史(即男性一级亲属的发病年龄<55岁,或女性一级亲属的发病年龄<65岁)

  • 高敏C反应蛋白≥2 mg/L(≥19 nmol/L)

  • 冠状动脉钙化评分≥ 300 Agatston 单位(或 ≥ 患者人口统计学的第 75 个百分位数)

  • 踝臂指数/踝肱指数< 0.9

  • 终生风险增加

他汀类药物 是降低 LDL-C 的首选治疗方法,因为有证据表明它们可以降低心血管发病率和死亡率(2)。其他类别的降脂药物不是治疗LDL-C升高的首选药物,因为它们在降低ASCVD方面没有表现出同等的疗效。

他汀类药物抑制胆固醇合成的关键酶羟甲基戊二酰辅酶a还原酶,导致LDL受体的上调和LDL清除率的增加。它们将LDL-C降低高达60%,并使HDL-C小幅增加,TG适度降低。即使在LDL没有升高的情况下,这种抗炎作用仍能对抗动脉粥样硬化。

他汀类药物治疗被分类为高,中,或低强度。给药时应考虑患者的心血管风险与年龄(见表他汀类药物预防ASCVD [动脉粥样硬化性心血管疾病])。他汀类药物的选择取决于患者的并存病、其他用药、不良事件的风险因素,他汀药物不耐受、成本和患者的偏好。

他汀类的副作用不常见,但可能有肝酶活性上升,肌炎和横纹肌溶解。肝酶升高是罕见的,严重的肝毒性更是极其罕见的。高达 10% 的服用他汀类药物的患者会出现涉及肌肉的症状或严重不良反应,并且可能呈剂量依赖性。肌肉症状可能在肌酶(例如,肌酸激酶)不升高的情况下发生。副作用多见于老年人,患有多种疾病或是同时服用多种药物者。在一些患者中,换用另一种他汀类药物,或将剂量降低(短暂停药后)能减轻副作用。 某些他汀类和细胞色素P3A4抑制剂(如大环内酯类抗生素,吡咯类抗真菌药,环孢霉素)及贝特类(fibrate),特别是吉非贝齐等药物同用时,肌肉毒性比较常见。他汀类药物禁用于妊娠期及哺乳期妇女

在ASCVD患者中,LDL-C水平的降低会降低其风险程度。因此,初始治疗采用最大耐受剂量的他汀类药物,以使LDL胆固醇降低> 50%(高强度治疗)。 对于极高风险的ASCVD患者(如近期 心肌梗塞不稳定型心绞痛, 或有糖尿病等高风险合并症),尽管使用最大治疗剂量的他汀类药物,但LDL-C水平仍> 70 mg/dL(> 1.2 mmol/L),应添加依折麦布或PCSK9抑制剂(如依伏库单抗,阿利库单抗)。在大型临床结局试验中,已证明这些疗法与他汀类药物联合使用可减少主要的不良心血管事件(3, 4)。

非他汀类药物 在降低 LDL-C 方面也有作用(见表 非他汀类降脂药)。2022年ACC非他汀类药物治疗作用专家共识决策路径为临床医生提供了非他汀类治疗在ASCVD一级和二级预防中的作用指导(5)。他汀类药物通常是一线药物,但对于他汀类药物不耐受的患者,或那些尽管使用他汀类药物仍无法达到目标LDL-C水平的患者,则使用非他汀类药物。

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腺苷 三磷酸柠檬酸裂解酶抑制剂(bempedoic acid)是一种一线口服药物,可破坏肝脏中的胆固醇合成并增加 LDL 受体。它将 LDL-C 降低 15% 至 17%(6, 7)。Bempedoic acid 对他汀类药物相关的肌肉不良反应患者特别有用,因为它不会引起肌肉疼痛或虚弱。它可以用作单一疗法或作为其他降脂疗法的附加疗法。风险包括高尿酸血症和肌腱断裂。

胆酸螯合剂能阻断小肠内胆酸的重吸收,从而上调肝脏LDL受体来吸收血液中的胆固醇用于胆汁的合成。已证实此类药物能降低心血管病的死亡率。胆汁酸螯合剂通常与他汀类药物或与他汀类药物一起使用 烟酸 促进 LDL-C 降低。它们是怀孕或计划怀孕的女性的首选药物。他汀类药物在怀孕期间禁用,因为它们可能由于胆固醇合成的中断而致畸,而胆固醇合成对胎儿发育至关重要。胆酸螯合剂的安全性较高,但因其使用引起胃气胀、恶心、腹痛与便秘等副作用而受到限制。此外,因其能使TGs升高,所以不能用于高甘油三酯血症患者。考来烯胺和考来替泊和考来维仑(但程度较低)可干扰其他药物的吸收,特是噻嗪类、beta受体阻断剂、华法林、地高辛、及甲状腺素,但在服用噻嗪类等药物前4小时或后1个小时服用考来烯胺等药物可将这种不利影响降到最低。胆汁酸螯合剂应随餐服用,以增加其疗效。

胆固醇吸收抑制剂,如依泽替米贝(ezetimibe)能抑制肠道吸收胆固醇和植物甾醇。依折麦布通常可使LDL-C降低15%~20%,并能使HDL-C轻度增高、TGs轻度降低。依折麦布可单独用于他汀类不耐受的患者,或者在最大剂量服用他汀类药物但LDL胆固醇仍持续升高的患者中与他汀类联用。副作用很少见。

PCSK9单克隆抗体 可皮下注射给药,每月1-2次。这类药物能阻止PCSK9与LDL受体结合。低密度脂蛋白胆固醇能降低40〜70%。应用依伏库单抗和阿利库单抗的心血管预后试验显示,先前动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件减少(3)。

靶向 PCSK9 的 siRNA 每 6 个月进行一次皮下注射。因利司然抑制肝脏中 PCSK9 的产生,从而延长 LDL 受体的活性并降低 LDL-C 水平。尽管LDL-C降低,但英克西兰的心血管结局试验仍在进行中。对于患有 ASCVD 或杂合家族性高胆固醇血症的患者,英克西兰可用作饮食和最大耐受他汀类药物治疗的辅助手段。

膳食补充剂能够降低LDL的膳食补充剂包括膳食纤维,含植物固醇(谷固醇、菜油固醇)的人造奶油或甾烷醇。纤维补充剂可以通过多种方式降低胆固醇水平,包括减少吸收和增加排泄。燕麦纤维补充剂可以降低总胆固醇达18%。植物固醇和甾烷醇通过取代肠道胶束中的胆固醇来降低胆固醇的吸收,并且可以在不影响HDL或TG的情况下减少10%的LDL胆固醇。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂 是一类正在研究中的药物,可以同时升高 HDL-C 和降低 LDL-C。胆固醇转移蛋白(CETP)是一种在肝脏和脂肪组织中产生的血浆糖蛋白,在血液中循环,主要与HDL结合,介导胆固醇酯从HDL转移到含ApoB的颗粒。

用于纯合子型家族性高胆固醇血症的药物

纯合子家族性高胆固醇血症治疗药物 包括 PCSK9 抑制剂、洛美他派 和依维苏单抗。 洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂,干扰肝脏和小肠中富TG脂蛋白的分泌。从小剂量开始,每2周加量1次。患者饮食中脂肪的热卡不应超过20%。 Lomitapide可引起消化系统不良反应(如腹泻,肝脂肪沉积,肝酶升高)。Evinacumab 是一种重组人单克隆抗体,可结合并抑制血管生成素样蛋白 3,一种 LPL 和内皮脂肪酶抑制剂。它可以降低 LDL-C(降低 47%)、TG 和 HDL-C。Evinacumab 每月一次通过静脉输注给药。可引起痛风、流感样疾病和输液反应。

程序方法

手术方法仅适用于患有严重高脂血症(LDL-C> 300 mg/dL[>7.74 mmol/L])且无血管疾病的患者。LDL分离术可用于 LDL胆固醇> 200 mg/dL (> 5.16 mmol/L)伴血管疾病患者,对常规方法治疗无效的患者,如家族性高胆固醇血症者。可供选择的方法有LDL血浆分离置换法(通过体外血浆置换除去LDL),偶用回肠旁路术(阻断胆酸重吸收),肝移植(移植LDL受体)在大多数情况下,当药物达最大剂量而仍不能使LDL降低时应选用LDL-C血浆分离置换法。此法也常用于药物没有作用或作用有限的家族性高胆固醇血症纯合子患者。

儿童低密度脂蛋白胆固醇升高

除家族史和糖尿病外,儿童期的危险因子还包括吸烟、高血压、低HDL-C(<35mg/dL[< 0.9 mmol/L]),肥胖和不运动。

美国心脏协会建议对 LDL-C 儿童进行饮食治疗 > 110 毫克/分升 (> 2.8 毫摩尔/升) (8)。

年龄大于8岁的儿童

  • 如饮食治疗效果不佳,LDL190 mg/dL (≥ 4.9 mmol/L)但没有早发心血管疾病家族史

  • 药物治疗同样适用于年龄大于8岁,LDL-C160 mg/dL (≥ 4.13 mmol/L) ,有早发心血管疾病家族史或同时有2个早发心血管疾病危险因子的儿童。

儿童使用的药物包括许多他汀类药物。患有家族性高胆固醇血症的儿童可能需要一个联用其他降脂药物以达到至少50%的LDL胆固醇降低。

甘油三酯升高

虽然目前尚不清楚TGs升高是否单独导致心血管疾病,但它们与能导致冠状动脉疾病(如糖尿病代谢综合征)的多种代谢异常密切相关。共识是降低TGs对患者有利。目前还没有明确的目标值,但是一般认为应降至<150mg/dL(<1.7mmol/L)。目前,尚无指南提及如何治疗儿童的TGs升高。

整体治疗策略首先应改变生活方式,包括运动、减轻体重以及避免高糖膳食和饮酒。 每周进食2~4份富含ω-3脂肪酸的鱼类可能有一定效果,但摄入量常低于机体所需,因而服用保健品补充ω-3脂肪酸对病情有帮助。 糖尿病患者要严格控制血糖水平。如果上述措施均无效,应考虑使用降脂药物。TGs非常高(>1000mg/dL[> 11 mmol/L])的患者在确诊后应立即开始药物治疗,以便尽快降低发生急性胰腺炎的风险。

贝特类能使TGs降低50%。此类药物能刺激内皮细胞脂蛋白脂肪酶生成,增加肝脏和肌肉中脂肪酸的氧化,减少肝脏中VLDL的合成;还能使HDL-Cs增加达20%。贝特类可引起胃肠道副作用,如消化不良和腹痛,以及肝功酶上升,但胆石症不常见;化不良和腹痛,但胆石症不常见;与他汀类合用可增强对肌肉的毒性,并能加强华法林的作用。

他汀:TGs<500mg/dL (<5.65 mmol/L)而同时有LDL增高的患者也可使用他汀类药物;因其可通过降低VLDLs来降低LDLs和TGs。如果只有TGs增高,应首选贝特类。

大剂量ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸[EPA]或二十二碳六烯酸[DHA],1~6g/d)能有效降低TGs。EPA和DHA是鱼油或ω-3胶囊中的有效成分。不良反应有嗳气和腹泻。 将鱼油胶囊分次在进食时服用可减少上述不良反应(如一日2次或3次)。作为辅助治疗,ω-3脂肪酸有一定效果。处方ω-3脂肪酸制剂的适应症是甘油三酯水平> 500 mg/dL(> 5.65 mmol/L)。

Apo CIII抑制剂(apo CIII的反义抑制剂)volanesorsen现在在一些国家可以买到。它能降低严重高甘油三酯血症患者包括脂蛋白脂肪酶缺乏患者的甘油三酯水平。 给药方式:每周注射一次。

低HDL-C

尽管更高的HDL水平预示更低的心血管风险,但尚不清楚通过治疗升高HDL胆固醇是否能降低死亡风险。NCEP 专家小组第三次报告中的指南将低 HDL-C 定义为 < 40 毫克/分升 [< 1.04毫摩尔/升];该指南没有指定 HDL-C 目标水平,并建议仅在达到 LDL-C 目标后采取干预措施来提高 HDL-C(9)。降低LDL胆固醇和TG的治疗往往会升高HDL胆固醇,有时可同时实现这三个目标。

目前,尚无指南涉及儿童低HDL的治疗。

经验与提示

  • 尽管更高的HDL水平预示更低的心血管风险,通过治疗升高HDL胆固醇是否能降低心血管事件或死亡风险尚不清楚。

治疗措施应包括生活方式改变如增加运动和减轻体重。酒精能提高HDL,但是不应常规使用,因其副作用很多。当单独的生活方式改变不足以升高HDL时,药物可能升高HDL-C,但目前尚不能确定升高HDL治疗能降低死亡率。

烟酸是提高HDL-Cs的最有效药物,有效药物,机制不明,可能是通过增加HDL-C生成、抑制HDL-C清除,并动员胆固醇从巨噬细胞中释出。每天服用1500~2000mg烟酸还能降低TG和LDL。烟酸可导致潮红、瘙痒和恶心;事前服用小剂量阿司匹林可防止这些副作用;烟酸缓释剂能减少这些副作用的发生次数。多数非处方缓释剂不被推荐使用,除了缓释性烟酸。烟酸能使肝功酶升高,偶尔可致肝功能衰竭、胰岛素抵抗、高尿酸血症和痛风,还能使血高 半胱氨酸水平增高。高剂量的烟酸与他汀类联合应用可以增加肌病的风险。在LDL位于平均值和HDL低于平均值的患者中,烟酸和他汀类药物联用能有效预防心血管疾病。在用他汀类药物治疗,LDL-c胆固醇的目标是<70毫克/分升(<1.8毫摩尔/L)的患者中,使用烟酸不会出现有附加的好处,并且可能增加副作用,包括缺血性中风

贝特类能使HDL-Cs增高。贝特类药物可降低TG> 200 mg/dL(> 2.26mmol/L)和HDL胆固醇<40mg/dL(< 1.04mmol/L)患者的心血管风险。

Lp(a)升高

治疗高Lp(a)患者的常用方法是积极降低其LDL水平。低密度脂蛋白血液分离已被用于治疗高Lp(a)血症和其他渐进性血管疾病。

LP(a)的正常上限在30mg/dL(75nmol/L)左右,但在非裔美国人中该值较高。几乎没有关于如何治疗高Lp(a)或判断治疗是否有效的资料。烟酸是直接降低Lp(a)的唯一药物;剂量较大时能使Lp(a)降低超过20%。在临床开发中,有几种基于 RNA 的疗法可以降低 Lp(a) 水平。

合并症患者的治疗

治疗糖尿病血脂异常必须包括生活方式的改变,用他汀类降低LDLs。当甘油三酯时水平> 500毫克/分升(> 5.65毫摩尔/升)时,应使用贝特类药物以降低胰腺炎的风险。二甲双胍能够降低TGs,因此常作为口服降血糖药物用于治疗糖尿病。一些噻唑烷二酮 (TZD) 会增加 HDL-C 和 LDL-C。有些TZD病不能降低TGs。 这些降糖药物不能代替降脂药物用于治疗脂代谢紊乱的糖尿病患者,但可作为有用的辅助治疗。 与口服降糖药相比,TGs水平很高且糖尿病控制欠佳的患者对胰岛素的治疗反应可能更好。

对于甲状腺功能减退慢性肾脏疾病、及(或)阻塞性肝脏疾病患者的血脂异常,主要是治疗原发病,其次才是脂代谢紊乱。甲状腺功能处于正常范围低端(TSH水平在正常高值)患者的血脂异常可通过激素替代而好转。如患者服用某些可导致血脂异常的药物,应考虑减量或停用。

监测治疗

在治疗开始后应定期检查血脂水平,但没但没有规定的间隔时间,一般在开始治疗或更换药物后2~3个月检查一次,在血脂水平稳定后每年检查1~2次。

0.5% 到 2% 的他汀类药物使用者会出现肝脏和严重肌肉毒性。肝酶水平的常规监测是不必要的,肌酸激酶(CK)的常规测量并不能预测横纹肌溶解的发生。肌酶水平无需定期检查除非患者有肌痛或其他肌肉症状。如怀疑他汀引起肌肉毒性,应立即停药,检测血CK。待肌肉症状消失后,应降低剂量,或尝试其他类型的他汀类药物。 如果停止他汀类药物1~2周后症状没有消退,应寻找引起肌肉症状的其他疾病(如风湿性多肌痛)。

治疗参考文献

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关键点

  • 升高的脂质水平是动脉粥样硬化的危险因素,并可导致有症状的冠状动脉疾病和外周动脉疾病。

  • 血脂异常的原因包括饮食过度摄入能量、饱和脂肪,胆固醇和反式脂肪和/或脂质代谢的遗传(家族)异常。

  • 诊断根据血脂谱(检测总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白[HDL]胆固醇,计算的低密度脂蛋白[LDL]胆固醇、极低密度脂蛋白[VLDL])。

  • 筛查试验应在9岁〜11岁和17到21岁时进行,如果有严重的高脂血症或早发性冠状动脉疾病家族史则筛查年龄应该提早到2-8岁。成人从20岁开始,每5年筛查1次。

  • 根据美国心脏病学会/美国心脏协会指南,他汀类药物治疗能降低所有4大高危人群、没有其他危险因素血脂升高人群的动脉粥样硬化心血管疾病风险。

  • 在添加非他汀类药物之前优化依从性,生活方式的改变和他汀类药物的使用; 如果患者的LDL-C胆固醇水平> 70 mg/dL(> 1.8 mmol/L),且动脉粥样硬化性心血管疾病的风险较高,则添加依折麦布或PSCK9抑制剂是合理的。

  • 其他的治疗取决于具体血脂异常,但应始终包括生活方式的改变,治疗高血压和糖尿病,戒烟,以及在一些心肌梗死或因冠状动脉疾病死亡风险增加的患者,每日口服小剂量阿司匹林。

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