肝纤维化

各种类型的慢性肝损伤均可引起纤维化（见表 肝纤维化的病因）。全球常见病因包括病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病及血吸虫病（1）。自限性急性肝损伤（如急性甲型病毒性肝炎），即使为暴发型，也不必然破坏肝脏支架结构，因此不会导致晚期纤维化，尽管肝细胞可能丧失。 在最初阶段，如果病因是 可逆的（例如，随着病毒清除），肝纤维化可以消退。经过成年累月的慢性或反复的肝损伤之后，肝纤维化即无法逆转。在机械性胆管堵塞性疾病中，肝纤维化可以发展得更为迅速。

肝纤维化最常见病因包括：

• 病毒性疾病（例如，慢性乙型或丙型肝炎）

• 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)

• 酒精性肝病

肝血管周围星状细胞（Ito细胞，它储存脂肪）的活化启动纤维化（1）。这些细胞和相邻细胞增殖，成为被称为成肌纤维细胞的收缩细胞。这些细胞产生过量异常基质（由胶原蛋白，其他糖蛋白，和聚糖构成）和基质细胞蛋白。Kupffer细胞（驻留巨噬细胞），受损的肝细胞，血小板和白细胞发生聚集。其结果是释放活性氧和炎症介质（例如血小板衍生生长因子、转化生长因子、结缔组织生长因子）。因此，星状细胞活化产生在数量和组成上异常的细胞外基质。一旦细胞外基质的产生与降解之间的平衡被破坏，纤维化就会进展。

内皮素-1刺激的肌成纤维细胞增加了门静脉阻力，并增加异常基质的密度。纤维束连接输入门静脉和输出肝静脉的分支，绕过肝细胞，限制其血液供应。因此，纤维化造成了肝细胞缺血（导致肝细胞功能障碍）和门静脉高压。缺血及门静脉高压的程度决定了肝脏受到影响的程度。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，大部分实质不受影响。其结果是产生门脉高压但是没有影响肝细胞功能。

肝纤维化本身不会引起症状。症状一般由纤维化的原发疾病而引起。一旦纤维化进展为肝硬化，症状由门脉高压的并发症引起。症状包括黄疸、静脉曲张出血、腹水及门体分流性脑病。肝硬化会导致肝功能不全和潜在致命的肝衰竭。

• 病史和体格检查

• 有时血液检查和/或无创影像学检查

• 超声或磁共振弹性成像

• 有时肝脏活检

若患者已知存在慢性肝病（如慢性丙型肝炎 [HCV]、慢性乙型肝炎 [HBV]、酒精相关性肝病、代谢相关性脂肪性肝炎 [MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎 NASH]）或肝功能检测异常，则应怀疑肝纤维化。在此类情况下，需进行相关检测以评估是否存在纤维化；若存在纤维化，则需进一步确定其严重程度（分期），以指导后续的医疗决策。例如，若确认存在晚期纤维化合并肝硬化，应进行肝细胞癌及胃食管静脉曲张的筛查，但对于轻中度纤维化通常不建议筛查。评估肝纤维化程度有助于判断慢性病毒性肝炎患者的预后。 然而，由于直接抗病毒药物的广泛应用，根据肝纤维化程度来决定何时开始抗病毒治疗已变得不那么重要了。

用于分期肝纤维化的检测包括常规影像学检查、血液检查、肝活检以及评估肝脏硬度的非侵入性影像学检查。

METAVIR（病毒性肝炎组织学数据的荟萃分析）分期系统评估炎症变化（组织学活动度）及纤维化水平如下（1）。

组织学活动度参数提供了有关肝脏当前炎症状态的信息：

• A0 = 无活动

• A1 = 轻度活动

• A2=中度活动度

• A3 = 严重活动

纤维化参数提供了有关肝脏结构改变的信息：

• F0=无纤维化

• F1=门管区纤维化，无纤维隔

• F2=门管区纤维化，伴少量纤维隔

• F3=大量纤维隔，无肝硬化

• F4=肝硬化

常规影像检查： 常规的影像学检查包括超声检查、CT和MRI。这些检测可发现肝硬化及门脉高压的证据，如肝表面结节、脾大、门静脉扩张及侧支循环、腹水及静脉曲张（2）。然而，如果没有脾肿大和静脉曲张，它们对中度甚至进展性肝纤维化并不敏感，并可能无法发现某些肝硬化病例。虽然纤维化可能在超声表现为改变的回声或CT上表现为信号的不均一，但是这些表现是非特异性的，有可能仅提示肝实质脂肪。

基于影像学的无创肝病评估：基于影像学的弹性成像技术已获证实可用于检测纤维化或早期肝硬化（2）；其中包括：

• 瞬时弹性成像

• 声辐射力脉冲成像

• 磁共振弹性成像

对于这些检查，声振动用探头作用于腹部。通过测量肝组织传播这些振动的速度，提示肝脏硬度（即纤维化的程度）。但是，除纤维化外，某些其他情况也会增加肝脏硬度，包括严重的活动性肝炎, 右心压力升高，以及餐后状态。此外，在孕期中的解释尚未得到充分验证。因此，通常不建议有这些疾病的患者使用这些技术。

基于血液的非侵入性肝病评估已纳入临床模型（如 AST/血小板比值指数 [APRI]、BARD 评分、纤维化-4 [FIB-4] 评分、代谢相关脂肪性肝病 [MASLD] 纤维化评分），结合常规检测（AST、ALT、血小板计数、白蛋白、国际标准化比值 [INR]）与人口学及临床信息（如年龄、体质指数 [BMI]、糖尿病/空腹血糖受损）。一些商用的检测组合（例如FibroTest^TM[在美国称为Fibrosure^®]、Hepascore、欧洲肝纤维化检测组合[ELF]）结合了肝功能的间接标志物（例如，血清胆红素）和直接标志物（例如，I型和III型前胶原蛋白、透明质酸）。直接标志物是参与细胞外基质沉积发病机制的物质，或是诱导细胞外基质沉积的细胞因子。这些模型和检测组合最适合用于区分两种纤维化程度：无至轻微纤维化与中至重度纤维化；它们无法准确区分中至重度纤维化的具体程度。

临床计算器

血液检查与影像学检查的组合可改善纤维化评估，并推荐用于大多数慢性肝病患者（2, 3）。例如，FAST（FibroScan与血清AST水平）评分、Agile 3+（AST、ALT、血小板计数与FibroScan）评分、MAST（基于MRI的质子密度脂肪分数、磁共振弹性成像[MRE]与血清AST水平）评分以及MEFIB（MRE与FIB-4指数）评分（4）。这些工具已被用于评估代谢相关性脂肪性肝炎（MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎 [NASH]）患者的肝纤维化。

肝活检 仍然是诊断和分期肝纤维化的金标准并用于诊断潜在的引起纤维化的肝脏疾病。然而，肝活检属于侵入性操作，约 10% 的患者可能出现轻微并发症（如术后疼痛），约 2% 的患者可能出现严重并发症（如显著出血、死亡、住院或严重疼痛）（5）。此外，肝活检的局限性包括取样误差以及不同观察者对组织学结果解读的不一致性。因此，并非所有的患者都需要做肝活检(3)。肝活检通常不仅仅是为了确定肝纤维化的分期，除非无创检查不能帮助确定诊断（例如，因为不同的无创检查产生不一致的结果）或用于临床试验。

肝纤维化（光镜显微图像）

图片

这张光学显微照片展示了患有纤维化的人类肝脏。银染显示门脉区呈纤维性扩张。

比例尺对应2毫米。

JOSE CALVO / SCIENCE PHOTO LIBRARY

• 对因治疗

由于纤维化是肝脏对损伤的反应，因此主要治疗应侧重于病因（消除肝损伤的基础）（1）。治疗措施可包括：在慢性病毒性肝炎中使用抗病毒药物清除乙型或丙型肝炎病毒；戒酒或减少酒精摄入；代谢相关性脂肪性肝炎（MASH，原称 NASH）患者减重；去除血色病中的铁或威尔逊病中的铜；以及在胆道梗阻时行胆道减压。这样的治疗可以阻止纤维化进展，并且在某些患者中，甚至可以逆转部分纤维化改变。

Resmetirom（甲状腺激素受体β激动剂）对于同时合并代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和纤维化的患者可能有效（2）。在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂中，试验表明司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽可改善代谢相关脂肪性肝炎（MASH）且不加重纤维化（3、4、5），而替尔泊肽还可能改善纤维化。目前，许多其他抗纤维化疗法正处于研究阶段（例如，格列酮类药物、维生素E、过氧化物酶体增殖物激活受体[PPAR]激动剂、法尼醇X受体[FXR]激动剂、半胱天冬酶抑制剂、鞘氨醇激酶1[SK1]抑制剂）（5、6、7）。在荟萃分析中，咖啡与降低肝硬化风险有关（8，9）。