新生儿高胆红素血症

高胆红素血症的机制

高胆红素血症可由以下一个或多个过程产生：

• 产生增多

• 肝摄入减少

• 结合减少

• 排泄障碍

• 胆汁分泌受阻（胆汁淤积）

• 增加的肝内循环

分类

有多重方法可归类和讨论高胆红素血症的病因。因为健康新生儿中也常见一过性黄疸（与成人不同，黄疸通常是疾病的先兆），因此可分为生理性的和病理性的。也可分为结合性、非结合性和混合性的。还可由发病机制分类 （见表 新生儿高胆红素血症的原因)。

原因

多数为非结合性高胆红素血症。新生儿黄疸最常见的原因如下

• 生理性高胆红素血症

• 母乳性黄疸（哺喂母乳性黄疸）

• 母乳性黄疸

• 由溶血疾病引起的病理性黄疸

肝功能不全（例如，由肠外营养造成的胆汁淤积、新生儿败血症和新生儿肝炎）可引起结合性或混合性高胆红素血症。

生理性高胆红素血症几乎所有新生儿均可发生。新生儿红细胞寿命较短，促进了胆红素生成，但结合能力不足使尿苷-二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）清除减少；肠道菌群少使结合胆红素不能还原为尿胆原、尿胆素类，而被水解为未结合胆红素经肝肠循环再吸收。胆红素水平通常在出生后的前3到4天内升高（东亚婴儿为7天，他们出生时的胆红素水平较高），之后下降（1）。

母乳喂养（胸部喂养）性黄疸六分之一的哺乳婴儿在其生命的第一周发生。母乳喂养能够增加某些奶摄入减少、脱水或低热量摄入婴儿的胆红素肝肠循环。肝肠循环增加也可由肠道细菌减少造成，而肠道细菌能够将胆红素转化为非再吸收的代谢产物。

母乳性黄疸与母乳喂养性黄疸是不同的。母乳性黄疸是在生后的第5到7天内出现，在大约2周左右出现高峰。其原因被认为是由于母乳中beta-葡萄糖醛酸酶浓度升高，导致胆红素的解离和再吸收增加。

病理性高胆红素血症：足月儿如有下列情形，则可诊断为病理性高胆红素血症：

• 生后24小时内出现黄疸，或在生后一周后出现黄疸，黄疸持续时间≥2周。

• 血清总胆红素升高速度>5mg/dL/天（＞86微摩尔/升/天）

• 婴儿表现出严重疾病的症状或体征

产生病理性黄疸最主要的病因为：

• 免疫或非免疫性溶血性贫血

• 血肿再吸收

• 脓毒症

• 甲状腺功能减退症

病因参考文献

1. 1.Bentz MG, Carmona N, Bhagwat MM, et al.Beyond "Asian": Specific East and Southeast Asian Races or Ethnicities Associated With Jaundice Readmission. Hosp Pediatr.2018;8(5):269-273.doi:10.1542/hpeds.2017-0234

病史

现病史应记录黄疸起病年龄（小时）和持续时间。重要的伴随症状包括嗜睡和喂养不良（提示可能存在胆红素脑病），病情可能发展为昏睡、肌张力低下或癫痫发作，最终发展为肌张力过高。喂养方式可能提示母乳喂养黄疸或喂养不足。因此，病史应包括婴儿正在吃什么，吃多少，吃多久，尿和大便的排出情况（可能是母乳性黄疸或喂养不足），婴儿吸吮乳房或胸部或奶瓶乳头的情况，父母是否觉得乳汁已经分泌，以及婴儿喂食时是否吞咽且喂食后是否感觉饱足。

系统回顾应寻找可能病因的症状，包括呼吸窘迫、发热和易激惹或嗜睡（败血症）；肌张力低下和喂养困难（甲状腺功能减退症、代谢紊乱）；以及反复呕吐（肠梗阻）。

既往史应关注母体感染（弓形虫病、其他病原体、风疹、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染[TORCH感染]）、可引起早期高胆红素血症的疾病（母体糖尿病）、母体Rh因子和血型（母婴血型不合）以及有无长期或困难分娩史（血肿或产钳损伤）。

家族史应记录已知可导致黄疸的遗传性疾病，包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症、其他红细胞酶缺乏症、地中海贫血和球形红细胞增多症，以及任何有黄疸病史的兄弟姐妹。

用药史应特别注明可能导致黄疸的药物（例如，头孢曲松，抗疟药，磺胺类药物[磺胺类药物不会导致黄疸；它们反而会在较低的胆红素水平下造成更大的潜在危害，因为它们会将胆红素从白蛋白上置换出来，从而增加游离胆红素的比例]）。

体格检查

综合临床表现以及重要的体征。

通过皮肤观察黄疸的范围。轻压皮肤可以帮助显示黄疸的存在。

体格检查需关注可能是病因的体征。

外观检查是否存在多血症（因母婴输血导致），巨大儿（因母体糖尿病导致），嗜睡或极度烦躁（因败血症或感染导致），以及任何畸形特征，例如大舌症（伴有甲状腺功能减退症）和平坦的鼻梁或双侧内眦赘皮（在唐氏综合征中）。

头颈部检查需关注任何的擦伤以及头皮肿胀可能提示头颅血肿。

肺部需检查是否有湿啰音、干啰音以及呼吸音减弱（肺炎）。

腹部检查包括是否有腹胀，肿块（肝脾肿大）或压痛（肠梗阻）。

神经检查需注意肌张力降低或虚弱（代谢紊乱、甲状腺功能低下、败血症）的体征。

危险信号

要特别注意以下情况：

• 生后第一天出现黄疸

• 总血清胆红素接近特定小时的换血水平

• 血清总胆红素增高的速度>0.2mg/dL/h（>3.4micromol/L/h）或>5mg/dL/d (>86micromol/L/d)

• 结合胆红素浓度>1mg/dL(>17micromol/L)如果总血清胆红素是<5mg/dL(<86micromol/L)或>总血清胆红素的20%（提示新生儿胆汁淤积）

• 出生2周后仍有黄疸

• 嗜睡，易激惹，呼吸窘迫

临床表现解析

区分生理性黄疸和病理性黄疸。病史、体格检查和时间（见表新生儿黄疸体征）可以提供帮助，但通常需要测量总血清胆红素和结合血清胆红素水平。

时程

黄疸如在生后24～48小时出现或持续>2周，则有可能是病理性黄疸。黄疸如在生后2～3天才比较明显，则生理性，母乳喂养或母乳性黄疸的可能性较大。 需要排除的是，由于一些代谢因素（如Crigler-Najjar综合征、甲状腺功能低下、药物）直到2～3周才会有明显黄疸。在这些情况下，胆红素的峰值一般出现在第1周，累积增长速率<5mg/dL/d (<86 mcmol/L/d)，并可持续较长时间。由于大多数新生儿现今在出生后48小时内出院，许多高胆红素血症病例仅在出院后被发现。

检查

高胆红素血症的诊断主要根据患儿的皮肤颜色和血清胆红素的测定。 用于测量婴儿胆红素的非侵入性技术，包括经皮和基于数码摄影的技术，正越来越多地被使用，并且与血清胆红素测量值密切相关。 高胆红素血症的风险基于年龄特异性（以小时为单位）血清总胆红素水平。

早产儿血清胆红素>10 mg/dL(> 171 micromol/L) ，足月儿血清胆红素>18 mg/dL (> 308 micromol/L) 应进行进一步检查。评估应包括：血细胞比容、血涂片、直接Coomb试验、网织红细胞计数、血清总胆红素和直接胆红素的测定、母婴的血型和Rh血型。

其他检查，如血液、尿液和脑脊液培养，以检测败血症和其他严重感染，测量红细胞酶水平，以检测溶血的不寻常原因，可由病史和体格检查指示。对于任何初始胆红素水平>25mg/dL(>428micromol/L)的新生儿，也应进行这些检查。

光疗

光疗可使皮肤和皮下组织中的胆红素转化为胆红素的光构型异构体。其水溶性较大，能通过肝脏迅速排泄而无需葡萄糖醛酸化。它提供新生儿高胆红素血症的确切治疗和预防核黄疸（1）。光疗依旧是标准疗法，绝大多数情况下是采用荧光的白光。（蓝光波长425到475 nm，对于加强型光疗是最有效的）。

对于妊娠≥35周的新生儿，有针对胎龄的光疗指南。（另见图 无高胆红素血症神经毒性风险因素婴儿的光疗阈值。）对于具有神经毒性额外风险因素的人群，指南有所不同。高胆红素血症神经毒性风险因素包括胎龄< 38周；白蛋白< 3.0 g/dL；同族免疫溶血性疾病、G6PD缺乏症或其他溶血性疾病；败血症；或前24小时内任何明显的临床不稳定。结合胆红素增高引起的黄疸非光疗指征。

无高胆红素血症神经毒性风险因素婴儿的光疗阈值

Data from Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al.Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation.Pediatrics.2022;150(3):e2022058859.doi:10.1542/peds.2022-058859.(详情请参见参考文献。)

对于出生在<35 wk妊娠的新生儿，治疗的阈值胆红素水平较低，因为早产儿处于更大的神经毒性风险。婴儿早产程度越高，阈值越低（见表早产儿＜35周妊娠期光疗或换血起始阈值建议）。

因为在光疗期间可见的黄疸可能消失，即使血清胆红素保持升高，皮肤颜色也不能用于评估黄疸的严重程度。用于胆红素测定的血液应当避免暴露于亮光，因为收集管中的胆红素可能快速光氧化。

换血疗法

这种治疗可以快速去除循环中的胆红素，并且用于严重的高胆红素血症，其通常在免疫介导的溶血中发生。通过脐静脉导管或其他可用通路取出少量血液并替换，以去除部分溶血和抗体包被的红细胞(RBCs)以及循环免疫球蛋白。血液被替换为无包被的供体红细胞，这些红细胞没有结合循环抗体的红细胞膜抗原。也就是说，如果新生儿对AB抗原敏感，则使用O型血，如果新生儿对Rh抗原敏感，则使用Rh阴性血。因为成人供体红细胞具有比胎儿细胞更多的ABO抗原位点，所以类型特异性输血将加强溶血。只有未结合型高胆红素血症才能引起核黄疸，因此如果结合胆红素升高，则使用未结合胆红素水平而不是总胆红素水平来决定是否需要换血。

对于胎龄≥35周的婴儿，无论是否存在神经毒性风险因素，都有按生命小时数制定的周龄特定值指南(2)。如果新生儿初次检查时血清胆红素水平>25 mg/dL（≥428micromol/L），则应准备换血治疗，以防万一强化光疗无法降低胆红素水平。

对于胎龄<35周出生的新生儿已建议了阈值（见表35周胎龄婴儿开始光疗或换血的建议阈值）。以前，一些临床医生使用仅基于患者体重的标准，但是这些标准已经被上述更具体的指导所取代。

足月儿中，最常见的是在2到4小时内交换160 mL/kg（婴儿总血容量的两倍）的浓缩红细胞；另一种方法是在1到2小时内进行两次80 mL/kg的交换(3)。为了进行一次换血治疗，首先将一定量血液抽出，接着立即替换性地输入血液。每一次换血量可能会因婴儿的体型而异，一般足月儿的换血量通常接近20 mL。重复该操作，直到交换了所需的总容量。对于危重或早产婴儿，采用5至10毫升的等分部分，以避免血容量突然发生重大变化。目标是使胆红素水平下降近50％，并了解高胆红素血症可能在1～2小时内反弹至换血前水平的约60％。对于患有增加CBE风险的疾病（例如，败血症、酸中毒）的婴儿，也习惯将目标水平降低1至2 mg/dL（17至34微摩尔/升）。如果胆红素水平仍高，换血疗法可以重复多次应用。

交换输血存在风险和并发症，光疗的成功降低了该手术的频率。

治疗参考文献

1. 1.Bhutani VK; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics.Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics.2011;128(4):e1046-e1052.doi:10.1542/peds.2011-1494

2. 2.Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al.Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics.2022;150(3):e2022058859.doi:10.1542/peds.2022-058859

3. 3.Falciglia HS, Greenwood C.Double Volume Exchange Transfusion: A Review of the “Ins and Outs”. Neoreviews 2013; 14 (10): e513–e520. https://doi.org/10.1542/neo.14-10-e513