肝硬化

病因参考文献

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并发症

门静脉高压是肝硬化的最常见的严重并发症，其引起的并发症包括：

• 由于食管，胃或直肠静脉曲张和门脉高压性胃病引起的胃肠道出血

• 血小板减少症

• 腹水

• 急性肾损伤（肝肾综合征）

• 肺动脉高压 （门脉性肺动脉高压）

• 肝肺综合征（肺内分流）

• 肝性脑病

• 凝血功能障碍

腹水可感染（自发性细菌性腹膜炎）门脉性肺动脉高压可表现为心力衰竭的症状。门脉高压并发症往往会导致显著的发病率和死亡率。

血管扩张，肺内右至左分流，和通气/灌注不匹配可导致缺氧（肝肺综合征）。

肝脏正常结构进行性丢失导致肝功能下降，可表现为凝血功能异常，急性肾损伤（肝肾综合征）和肝性脑病。肝性脑病的特征是扑翼样震颤、意识模糊或肝昏迷，是肝脏无法代谢来自胃肠道 (GI) 的毒素的结果。血清氨水平升高可辅助诊断肝性脑病，但在肝硬化患者中，其水平与肝性脑病严重程度相关性不佳。

肝硬化的其他并发症，并非由门静脉高压引起，包括：

• 胆汁淤积

• 吸收障碍

• 贫血

• 血小板减少症

• 白细胞减少

• 血栓形成

• 肝细胞肝癌

肝细胞分泌较少的胆汁，导致胆汁淤积和 黄疸。 小肠内胆汁缺乏导致食物中脂肪（甘油三酯）以及脂溶性维生素吸收障碍。维生素 D 吸收不良可能导致骨质疏松症。营养不良和肌肉减少症很常见。它们可能源于食欲减退导致的食物摄入减少，或（在患有酒精相关性肝病的患者中）源于胰腺功能不全引起的吸收不良。

血液疾病也常发生。贫血常常是由于脾亢、慢性消化道出血，叶酸缺乏（特别是在嗜酒的患者中）以及溶血。

肝硬化导致凝血因子和抗凝因子生成均减少。脾功能亢进和血小板生成素表达的改变导致血小板减少。血小板减少和凝血因子生成减少可使凝血功能变得难以预测，从而增加出血和血栓栓塞性疾病的风险（即使国际标准化比值[INR]通常升高）。白细胞减少症也很常见；它是由脾功能亢进以及促红细胞生成素和粒细胞刺激因子表达改变介导的。

肝细胞癌常并发于各种原因引起的肝硬化（因此需要进行临床监测）。肝硬化患者肝细胞癌的总体发生率为 1%～4%（1）；特定病因导致的肝硬化患者肝细胞癌发生率如下（2, 3）：

• 慢性丙型肝炎：约 3%～5%/年

• 慢性乙型肝炎: 每年约 3%

• 原发性胆汁性胆管炎: 每年约2%

• 酒精性肝病：每年约1%至2%

• 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎：每年约 1%

• 血色病: 每年约1%

• 自身免疫性肝炎：每年 < 1%

组织病理学

肝硬化的特征是再生结节和桥接纤维化。结节形成不完全、有结节但无纤维化（结节性再生性增生）以及先天性肝纤维化（即广泛的纤维化但无再生结节）都不是真正的肝硬化。

肝硬化可以是小结节或大结节。小结节性肝硬化的特点是均匀的小结节（< 3毫米直径）和厚而规则的结缔组织条带。通常情况下，结节缺乏正常的小叶结构；终末（中央）肝小静脉和门管区结构紊乱。随着时间的推移，大结节性肝硬化常常发生。结节大小不一（直径3毫米至5厘米），并含有门管区和终末肝小静脉，这些结构保持着相对正常的小叶组织排列。不同厚度的广泛的纤维带环绕大结节。纤维瘢痕内聚集着多个门管区，这提示了正常肝脏结构的塌陷。混合性肝硬化（不完整的间隔性肝硬化）融合小结节和大结节性肝硬化的特点。区分肝硬化的这些形态学类型临床价值有限。

肝硬化

图片

照片显示由于肝硬化导致的弥漫性苍白和肝脏结构破坏。

CDC

病理生理学参考文献

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3. 3.Ioannou GN, Green P, Lowy E, et al.Differences in hepatocellular carcinoma risk, predictors and trends over time according to etiology of cirrhosis. PLoS One.2018;13(9):e0204412.Published 2018 Sep 27.doi:10.1371/journal.pone.0204412

一般步骤

患者有任何并发症表现（见表 肝硬化并发症的常见症状和体征），尤其是门脉高压和腹水时要考虑肝硬化。出现非特异症状或实验室检查偶然发现特征性的实验室检查异常也需要考虑早期肝硬化，尤其是原有基础疾病或使用可致肝纤维化药物的患者更要提高警惕。

检查的目的是发现肝硬化以及任何存在的并发症，并找出病因。

实验室检查

诊断检查首先进行肝脏检查，凝血功能检查，CBC和慢性病毒性肝炎的血清学检查（见表乙型肝炎血清学、丙型肝炎血清学）。单独的实验室检查可以支持肝硬化但不能确诊或除外诊断。

测试结果可能是正常的，也可能表明非特异性病变。丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）通常轻度升高，但也可能是正常的。碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）通常正常；升高提示胆汁淤积或胆道梗阻。胆红素水平多正常，但在肝硬化进展时升高，特别是在原发性胆汁性胆管炎时会升高。血清白蛋白下降和凝血酶原时间[PT]延长能直接反映肝脏合成功能受损——通常是处于终末期。营养不良时白蛋白也会下降。

贫血常见，多为正常红细胞性贫血，红细胞分布宽度(RDW)升高。贫血常为多因素导致：包括慢性消化道出血（常导致小细胞低色素性贫血）、叶酸缺乏（引起大细胞性贫血，特别是在慢性酗酒者中）、溶血和脾功能亢进。CBC可发现白细胞减少，血小板减少或者全血细胞减少。

基于血液的纤维化检测（或血液与影像学无创检测相结合）可用于识别肝硬化患者（参见纤维化的诊断）。

影像学检查

常规影像学检查对肝硬化本身的诊断敏感性和特异性都不高，但它们常能发现肝硬化的并发症（1、2）。

平扫及增强CT和MRI可检测到结节样质地、静脉曲张、门静脉或脾静脉血栓，并勾勒出疑似肝细胞癌的肝脏病灶。使用锝-99m硫胶体进行的放射性核素肝脏扫描可能显示肝脏摄取不规则，脾脏和骨髓摄取增加，但应用有限。严重肝硬化时，超声显示肝脏缩小，呈结节样。超声也能发现 门脉高压 和腹水。

非侵入性影像学检查（如瞬时弹性成像、声辐射力脉冲成像、二维剪切波弹性成像及磁共振弹性成像）对于纤维化的检测和分期具有价值，包括在常规影像学表现不明确且未见门脉高压时诊断早期肝硬化（3）。

寻找病因

确定肝硬化的具体病因需要结合病史、体格检查及选择性辅助检查结果。

对于有记录的酒精使用障碍史且实验室检查显示 AST 高于 ALT（尤其是 AST/ALT 比值 > 2）、γ-谷氨酰转肽酶 (GGT) 升高以及 因 B12 和叶酸缺乏导致的大红细胞性贫血 的患者，酒精很可能是其病因。血清磷脂酰乙醇（PETH）是乙醇的代谢产物，可用于评估患者近2至4周内的饮酒量（4）。发热、触诊肝大和黄疸提示有酒精性肝炎。

检测血清丙型肝炎抗体（抗-HCV）和HCV-RNA可提示丙型肝炎。发现乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗体（抗HBcAb）可确诊慢性乙型肝炎。在HBV/HDV合并感染时，可发生乙肝病毒载量极低的慢性乙型肝炎。大多数临床医生还常规进行如下检查：

• 自身免疫性肝炎：由高抗核抗体（ANA）滴度提示（低滴度是非特异性的，并不总是需要进一步评估），并由高丙种球蛋白血症（IgG）和其他自身抗体的存在（如抗平滑肌或抗肝/肾微粒体1型抗体）证实

• 血色素沉着症：由血清铁和转铁蛋白饱和度增加提示，并由稳态铁调节器（HFE）基因检测证实

• α-1 抗胰蛋白酶缺乏症：由血清α-1 抗胰蛋白酶水平低提示，并通过基因分型/表型分析证实

如果常见病因不能肯定，则需要寻找其他不太常见到的病因：

• 存在抗线粒体抗体（95%）（5）和 IgM 升高表明 原发性胆汁性胆管炎 (PBC)，这需要通过活组织检查来确认。

• 磁共振胰胆管成像（MRCP）发现肝内、肝外胆管狭窄和扩张提示原发性硬化性胆管炎。

• 血清铜蓝蛋白下降和特征性的铜测试结果提示Wilson病。

• 肥胖和糖尿病病史的存在表明 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)，除非经肝活检证实，否则属于排除性诊断。

临床计算器

自身免疫性肝炎诊断标准

肝活检

肝活检是侵入性的，并且存在取样误差，但它仍然是诊断肝硬化的金标准。肝活检适应证包括以下情况（6, 7）：

• 如果临床标准和无创检查对肝硬化或其病因的诊断不明确（例如，临床怀疑为代偿良好的肝硬化但影像学检查结果不明确）

• 用于确认某些肝硬化病因（如淀粉样变性、原发性胆汁性胆管炎 [PBC] 或小管型原发性硬化性胆管炎 [PSC]）。

• 评估肝硬化某些原因（例如自身免疫性肝炎）的严重程度和/或活动性，以指导治疗强度。

• 用于确认非侵入性纤维化影像学评估尚未验证的特定病症中的肝硬化（如妊娠、充血性肝病及罕见肝病）。

对于有明显凝血功能障碍、门静脉高压、腹水和肝衰竭等典型肝硬化特征的病例，除非活检结果会改变治疗方案，否则不需要进行活检。对于腹水、凝血病和血小板减少症患者，经颈静脉穿刺活检是最安全的。当使用这种方法，可以测量压力，从而可以计算出跨越肝窦的压力梯度。

监测

所有肝硬化患者，无论病因如何，都应定期进行肝细胞癌筛查。建议每 6 个月进行一次腹部超声检查，无论是否检测血清甲胎蛋白 (AFP) (8)。在一些乙型肝炎流行地区，基于CT和MRI的筛查方案已被证明对肝细胞癌具有更高的敏感性。如果发现怀疑为 HCC 的异常，应进行增强 MRI 或腹部三期 CT 检查（对比前、动脉期和静脉期）。对比成像中的某些特征（肝脏成像报告和数据系统 [9, 10] 标准，包括早期动脉增强、门静脉期冲洗、增强包膜）可以确认 HCC，避免患者进行活检。对比增强超声是已验证的可替代 CT 或 MRI 的方法 (11, 12)。

对于代偿性肝硬化患者，应评估是否存在临床显著的门脉高压症（定义为肝静脉压力梯度≥10 mm Hg）（13）。使用非侵入性方法诊断临床显著门脉高压症的拟议诊断标准包括以下内容（14）：

• 瞬时弹性成像 (TE) 上的肝脏硬度 (LS) ≥ 25 kPa

• 瞬时弹性成像肝脏硬度测量 20 至 25 kPa 且血小板计数 <150,000 /mcL (<150 x 10⁹/L)

• 瞬时弹性成像（TE）肝脏硬度 15～20 kPa 且血小板计数 <110,000 /mcL（<110 × 10⁹/L）。

对于代偿期肝硬化且伴临床显著门脉高压、接受非选择性 β 受体阻滞剂治疗的患者，通常不需要行上消化道内镜以筛查胃食管静脉曲张（15）。然而，如果患者不适合使用非选择性β受体阻滞剂，则应每 2 至 3 年进行一次上消化道内镜检查，以监测胃食管静脉曲张，并根据需要进行内镜套扎术。

诊断参考

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肝病严重程度的Child-Turcotte-Pugh分类

Child-Turcotte-Pugh评分系统使用临床和实验室信息对疾病的严重程度、手术风险和总体预后进行分层（见表Child-Turcotte-Pugh评分系统和Child-Turcotte-Pugh评分系统的解读）。然而，Child-Turcotte-Pugh分级评分系统有其局限性;例如，腹水和脑病的严重性的评估是主观的;因此导致其可靠性降低。

临床计算器

肝病严重程度的Child-Pugh分级

终末期肝病模型（MELD）3.0

与 Child-Turcotte-Pugh 分级不同，终末期肝病模型（MELD 3.0）评分仅基于客观数据评估终末期肝病严重程度，包括性别、血清肌酐、血清胆红素、血清白蛋白及国际标准化比值（INR）（1）。在美国，器官共享联合网络使用 MELD 评分来确定可用于分配给予年龄 ≥ 12 岁的 肝移植候选者，因为该评分可根据死亡风险对候选者进行排序（见表 MELD 评分与死亡率）。MELD 3.0评分系统已在很大程度上取代了其早期版本（MELD和MELD-Na），尽管旧版系统仍可能用于特定人群和特定场景（例如，使用MELD-Na评分预测肝硬化患者的术后死亡率）（1，2）。

临床计算器

小儿终末期肝病（PELD）评分

对于年龄<12 岁的患者，计算相应的儿童终末期肝病（PELD）评分。PELD得分越高预示危险越高（3，4）。当前版本（PELD Cr）包含年龄、血清白蛋白、血清总胆红素、国际标准化比值（INR）、血清肌酐，以及身高或体重Z评分中较低的一项。

临床计算器

12岁以下儿童终末期肝病的PELD-Cr评分（2023年更新）

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