围产期贫血

生理性贫血

生理性贫血是新生儿期贫血的最常见病因。正常的生理过程常常引起足月儿和早产儿在出生后的预期时间出现正常色素性贫血。生理性贫血通常不需要进行过多的评估或治疗。

足月儿出生后随着正常呼吸的建立，动脉血氧分压明显升高，组织氧分压升高通过负反馈抑制促红细胞生成素的产生和红细胞生成。红细胞生成减少和新生儿红细胞寿命缩短（新生儿90天对比成人120天），导致生后2～3个月内，婴儿的血红蛋白浓度逐渐下降。典型的血红蛋白最低值是9至11 g/dL（90至110 g/L）；这被称为生理最低值。

其后几周时间内保持稳定，在随后的4～6月内，由于促红细胞生成素的刺激，红细胞产生增多，血红蛋白缓慢上升至恢复正常。同时，主要血红蛋白逐渐从血红蛋白F转变为血红蛋白A，从而改善对成长中的胎儿的氧气输送。

生理性贫血在早产儿更为明显，更早发生，与足月儿相比，最低点更低。这种情况也被称为早产儿贫血。与引起足月婴儿贫血的类似的机制，导致早产儿在最初的4至12周出现贫血。促红细胞生成素减少，红细胞寿命较短（35至50天），生长迅速，更频繁的抽血检查导致早产儿血红蛋白最低点更快且更低（8至10 g/dL [80至100 g/L]）。

早产儿贫血最常见于妊娠≤32周的婴儿。几乎所有急性病和极早产儿（<28周孕龄）都会发生贫血，严重时需要在最初住院期间接受红细胞输血。

失血

贫血可因产前、围产期或产后胎儿或新生儿出血而发展。新生儿血容量低（1, 2）。急性失血15～20mL即可产生贫血。慢性失血的婴儿可以在生理上进行补偿，并且通常比具有急性失血的婴儿更加临床稳定。

产前出血的可能的原因有：

• 胎儿-母体出血

• 双胎输血

• 脐带畸形

• 胎盘异常

• 诊断性操作

胎母出血通常是自发发生的，也可能是由母体外伤、羊膜穿刺术、外倒转术或罕见的胎盘肿瘤引起的。胎-母出血可发生在50%的妊娠中，多数的病例失血量极少（约2mL）； >30mL定义为大量失血，发生率为3/1000。

胎－胎输血是单卵双胎、单绒毛膜双胎之间血液供应不均的现象，发生率为13%至33%。当发生显著的血液转移时，供血胎儿可能变得极度贫血并出现心力衰竭，而受血胎儿可能出现红细胞增多症并发展为高黏滞综合征。

脐带畸形包括脐带帆状插入、前置血管，或腹部或胎盘插入；出血机制通常为脐带血管剪切或破裂，出血量大、迅速且危及生命。

导致产科出血的两种最常见的胎盘异常是 胎盘早剥 和 前置胎盘。这些异常会导致产妇出血，但胎盘表面面积减少或产妇贫血可能会导致胎儿或新生儿贫血。

可能导致出血的诊断程序包括羊膜穿刺、绒毛膜绒毛取样和脐带血取样。

围产期大量失血可能的原因包括：

• 仓促分娩

• 新生儿或胎盘创伤

• 凝血病

仓促分娩（即快速和自然分娩）可因脐带撕裂引起出血。

分娩过程中对新生儿或胎盘的创伤（如剖宫产时胎盘切口、分娩创伤）偶尔发生，并可能导致出血。胎头吸引和产钳助产可形成头皮血肿，此类助产一般相对无危害，但是帽状腱膜下出血快速进入软组织，可以达到足够的失血量引起贫血、低血压、休克和死亡。患有颅内出血的新生儿可能会因流失足够的血液进入颅内腔而导致贫血，有时还会出现血流动力学受损（与年长儿童不同，年长儿童的头体比较低，出血量有限，因为融合的颅缝不允许颅骨扩张；相反，颅内压升高通常会止血）。分娩时肝脏、脾脏或肾上腺破裂较少见，但可能导致内出血。脑室内出血在早产儿中最常见，蛛网膜下腔出血和硬膜下出血均可导致血细胞比容明显降低。

新生儿出血性疾病(另见维生素K缺乏)是由维生素K依赖性凝血因子（因子II、VII、IX和X）的短暂生理缺乏引起的正常分娩后几天内的出血。这些因素难以通过胎盘，并且，因为维生素K是由肠道细菌合成，最初的无菌的新生儿肠道上产生极少。维生素K缺乏性出血有三种形式：

• 早期（前24小时）

• 经典（生后1周）

• 晚期（2至12周龄）

早期形式是由孕妇使用的药物引起的，这些药物抑制维生素K（例如，某些抗癫痫药物；异烟肼；利福平；华法林；产妇长期应用广谱抗生素，抑制肠道细菌定植）。

出生后给予维生素K 0.5至1mg，肌肉注射，快速激活凝血因子并预防新生儿的出血性疾病 (3)。

经典的形式发生在出生后不接受维生素K补充的新生儿。晚期形式仅出现在出生后不接受维生素K补充的母乳喂养的新生儿中。

生后最初几天的出血的其它可能原因是其他凝血病（例如，血友病）、由败血症引起的弥散性血管内凝血或血管畸形。

早产儿或其他患有新生儿并发症的婴儿可能会因频繁进行血液检查而通过静脉采血失去大量血液（4）。

红细胞（RBC）生成减少

红细胞生成缺陷的原因可为

• 先天性

• 获得性

先天性缺陷是极其罕见的，但最常见的是

• 戴蒙德-布莱克凡贫血

• 范可尼贫血

戴蒙德-布莱克凡贫血的特点是骨髓中缺乏红细胞前体，巨红细胞，外周血中缺乏网织红细胞，且其他血细胞系不受累，常伴有明显的巨红细胞症，表现为红细胞平均体积（MCV）升高。该病通常（但并非总是）是先天性畸形综合征（包括小头畸形、腭裂、眼部畸形、拇指畸形和颈蹼）的一部分。受累患儿中有多达25%出生时贫血，约10%出生时体重偏低。戴蒙德-布莱克凡贫血症被认为是一种由干细胞分化缺陷引起的核糖体病。

范可尼贫血是骨髓祖细胞的一种常染色体隐性遗传病，引起骨髓衰竭综合征，巨红细胞症和网状细胞减少症，伴全血造血细胞进行性衰竭。通常在新生儿期后被诊断。病因是基因缺陷，导致细胞无法修复受损的DNA或清除损伤细胞的有害自由基。

其他先天性贫血包括Pearson综合征，这是一种罕见的多系统疾病，涉及线粒体缺陷，导致难治性铁粒幼红细胞性贫血、全血细胞减少症及不同程度的肝、肾和胰腺功能不全或衰竭；以及先天性红细胞生成障碍性贫血，其特征为因红细胞生成无效或异常及红细胞异常引起的溶血，导致慢性贫血（通常为大细胞性贫血）。

获得性缺陷 可能发生于产前或产后。一些获得性缺陷（例如某些感染）在产前获得时会产生最显著的影响。最常见的原因为

• 感染

• 营养缺乏

可能损害红细胞生成的感染 包括 疟疾、风疹、梅毒、艾滋病病毒、巨细胞病毒、腺病毒、先天性细小病毒 B19、人类疱疹病毒6型和 细菌性败血症。

营养缺乏包括铁、铜、叶酸（folic acid），以及很少的维生素E和维生素B12，可导致生命最初几个月贫血，但通常不会在出生时出现。缺铁是最常见的营养缺乏症，其在资源匮乏的国家中发病率较高，原因是饮食不足和纯母乳喂养时间过长。缺铁在母亲缺铁的新生儿和未输血且配方奶中铁含量不足的早产儿中很常见；如果不补充，早产儿在10到14周内就会耗尽铁储备。

溶血

溶血可能由以下原因引起

• 免疫介导

• 红细胞（RBC）膜破坏

• 酶缺乏

• 血红蛋白病

• 感染

所有这些病因可导致 高胆红素血症，可能引起黄疸，如果不治疗，则会引起核黄疸。

免疫介导的溶血是因为胎儿红细胞表面抗原（Rh和ABO血抗原，Kell、Duffy和其他微小抗原）与母亲红细胞表面抗原不同，进入母亲血循环后，刺激机体产生针对胎儿红细胞的IgG抗体。

最常见的情况是，Rh（D 抗原）阴性的母亲在以前怀有 Rh 阳性胎儿期间，通过胎儿与母亲之间的血液传递而对 D 抗原产生过敏。在Rh阳性胎儿的妊娠后期，当母亲在怀孕后期再次接触胎儿血液，可能会引发母体的回忆性IgG反应，这可能导致 胎儿或新生儿溶血病。较少见的是，妊娠早期的胎儿-母体输血可能会引发影响当前怀孕的IgG反应。

宫内溶血可能严重到引起积液或胎儿死亡。出生后，婴儿可能有明显的贫血和高胆红素血症，持续的溶血继发于持续的母体IgG（半衰期约28天）。

随着广泛使用抗 Rh D 来预防致敏，只有大约 1/1000 的 Rh 阴性妇女的高危婴儿会患上溶血病（5）。

ABO不相容性可以通过类似的机制引起溶血。母亲会因食物中的抗原或与A和B抗原同源的肠道菌群而致敏（因此，事先怀孕不一定是致敏的原因）。这些外源性抗原根据母亲的血型触发母亲的IgM反应。如果母亲是B型血，则产生抗A型血反应；如果母亲是A型血，则产生抗B型血反应；如果母亲是O型血，则产生抗A抗B型血反应。这些IgM抗体不能穿过胎盘。但是，当不相容的胎儿血液进入母体循环时，会产生回忆性IgG反应，这些抗A或抗B IgG抗体是能够大量穿过胎盘的，引起胎儿溶血。

ABO血型不相容通常没有Rh血型不相容严重，因为最初的IgM抗体会在IgG抗体产生之前从母体循环中清除至少部分胎儿血细胞，并且胎儿红细胞膜上的ABO抗原比Rh抗原少。 与 Rh 介导的溶血不同， 直接抗球蛋白试验 （DAT [Coombs 试验]）在溶血的新生儿中可能为阴性。

红细胞膜异常改变红细胞形状和变形能力，导致脆性增加，导致红细胞提前破坏和/或从血液循环中被清除。最常见的疾病是遗传性球形红细胞增多症和遗传性椭圆形红细胞增多症。

酶缺乏症中，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)和丙酮酸激酶是导致溶血的最常见的酶缺乏病。

G6PD缺乏症 是一种X连锁疾病。它在非洲血统的人群中最为常见（6)，发生在>10%的非洲裔美国男性中（7, 8）。它在地中海盆地的人群（如意大利、希腊、阿拉伯或塞法迪犹太人血统）和具有亚洲血统的人群中发生频率较低 。

G6PD缺乏症有多种变体，有轻度的，有重度的。最常见的变种是III类，严重程度中等。G6PD缺乏被认为有助于预防疟疾寄生虫，在疟疾流行地区，其等位基因频率估计为8%。在美国，一些州筛查新生儿 G6PD 缺乏症（通过 DNA 测试或测量酶活性）。

丙酮酸激酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，在欧洲人群中更为普遍，在美国则在宾夕法尼亚州的荷兰裔人群中更常见。丙酮酸激酶缺乏症是罕见的，约每20000名白人中有1人发病；这种疾病的筛查在美国并不常规进行。

血红蛋白病是由珠蛋白缺陷或结构异常所致。 出生时，新生儿血红蛋白 (Hb) 的 55% 至 90% 是胎儿血红蛋白 (Hb F)，它由 2 条 α 和 2 条γ 珠蛋白链 (alpha2gamma2) 组成。 出生后，γ链生成减少（2～4岁时降至<2%），β链生成增加，直至成人血红蛋白（Hb A，α2β2）成为主要成分。

alpha-地中海贫血是一种以alpha珠蛋白链产生障碍为主的遗传性疾病，是新生儿期最常见的引起贫血的血红蛋白病。beta-地中海贫血是一种以beta-珠蛋白链产生障碍为主的遗传病。由于β珠蛋白在出生时天然含量较低，β-地中海贫血和β珠蛋白链结构异常（如HbS [镰状细胞病]、HbC）在出生时临床表现不明显，症状通常要到出生后3～4个月胎儿血红蛋白水平显著下降并被成人血红蛋白取代后才会出现，后者包含β链的病理突变（如镰状细胞性贫血）或β链比例降低（如β-地中海贫血）。

宫内感染如细菌、病毒、真菌和原虫（尤其是疟疾）的感染可以诱发溶血性贫血 (9)。在疟疾中，Plasmodium(疟原虫)寄生虫侵入并最终破坏红细胞。通过免疫介导的受染红细胞破坏和非受染细胞的过度清除现象均存在。同时伴有骨髓异常红系造血导致红细胞生成不当。血管内溶血、血管外吞噬和异常红系造血是导致贫血的机制。

病因参考文献

1. 1.Roseff SD, Luban NL, Manno CS.Guidelines for assessing appropriateness of pediatric transfusion. Transfusion.2002;42(11):1398-1413.doi:10.1046/j.1537-2995.2002.00208.x

2. 2.Nadler SB, Hidalgo JH, Bloch T.Prediction of blood volume in normal human adults. Surgery.1962;51(2):224-232.

3. 3.Hand I, Noble L, Abrams SA.Vitamin K and the Newborn Infant. Pediatrics.2022;149(3):e2021056036.doi:10.1542/peds.2021-056036

4. 4.Widness JA.Pathophysiology of Anemia During the Neonatal Period, Including Anemia of Prematurity. Neoreviews.2008;9(11):e520.doi:10.1542/neo.9-11-e520

5. 5.Practice Bulletin No. 181: Prevention of Rh D Alloimmunization. Obstet Gynecol.2017;130(2):e57-e70.doi:10.1097/AOG.0000000000002232

6. 6. Nkhoma ET, Poole C, Vannappagari V, Hall SA, Beutler E.The global prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a systematic review and meta-analysis. Blood Cells Mol Dis 2009;42(3):267-278.doi:10.1016/j.bcmd.2008.12.005

7. 7. Chinevere TD, Murray CK, Grant E Jr, Johnson GA, Duelm F, Hospenthal DR.Prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in U.S. Army personnel. Mil Med 2006;171(9):905-907.doi:10.7205/milmed.171.9.905

8. 8. Heller P, Best WR, Nelson RB, Becktel J.Clinical implications of sickle-cell trait and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in hospitalized black male patients. N Engl J Med 1979;300(18):1001-1005.doi:10.1056/NEJM197905033001801

9. 9.Aher S, Malwatkar K, Kadam S.Neonatal anemia. Semin Fetal Neonatal Med.2008;13(4):239-247.doi:10.1016/j.siny.2008.02.009

病史

病史应重点关注母体因素（如Rh（D抗原）阴性血型、出血倾向、遗传性红细胞疾病、营养缺乏、药物使用）、可能导致新生儿贫血的遗传性疾病家族史（如α-地中海贫血、酶缺乏症、红细胞膜疾病、红细胞再生障碍），以及产科因素（如感染、阴道出血、产科干预、分娩方式、失血、脐带处理及外观、胎盘病理、胎儿窘迫、胎儿数量）。

非特异性的母体因素可能会提供一些额外的线索。应查找父母有无贫血病史。脾切除术提示可能有溶血、红细胞膜疾病或自身免疫性贫血病史；胆囊切除术可能提示溶血性胆结石病史。

重要的新生儿因素包括分娩时的孕周、出现症状时的年龄、性别和血统（作为某些遗传性贫血的风险因素）。

体格检查

心动过速和低血压提示急性失血。

黄疸提示溶血，可能是全身性的（由Rh或ABO不相容或G6PD缺乏引起的），也可能是局部的（由隔离的血液分解引起的，如头血肿）。

肝脾肿大提示溶血、先天性感染或心力衰竭。

血肿、瘀斑或瘀点提示出血倾向或外伤。

先天性异常提示骨髓衰竭综合征。

检查

产前若超声显示大脑中动脉收缩期峰值流速增快或胎儿水肿（定义为≥2个体腔异常积液，如胸膜腔、腹膜腔、心包腔），可怀疑贫血；可能伴有心脏、肝脏和脾脏肿大。

出生后，如果怀疑有贫血，就要做全血细胞计数；如果血红蛋白和红细胞压积水平较低，额外的检查应包括

• 网织红细胞计数

• 外周血涂片检查

如果贫血是急性的，可能需要紧急干预。

如果网织红细胞计数低（通常在血红蛋白和红细胞压积低时升高），贫血可能是由后天或先天性骨髓功能障碍引起的，应使用

• 滴度或PCR(polymerase chain reaction)研究来鉴定先天性感染（风疹，梅毒，HIV，巨细胞病毒，腺病毒，细小病毒属，人类疱疹病毒6型）

• 叶酸和维生素B12浓度

• 铁和铜浓度

如果这些研究都无法鉴定贫血的病因，那么就有必要进行骨髓活检，或针对红细胞生成的先天性疾病的遗传学检查，抑或是两个检查项目都有必要进行。

如果网织红细胞计数是升高的或是正常的（反映适当的骨髓反应），贫血可能是由失血或溶血引起的。如果婴儿无明显失血，或外周血涂片发现溶血迹象，或血清胆红素水平升高（可能伴随溶血），则应进行直接抗球蛋白试验（DAT [Coombs试验]）。

如果直接抗球蛋白试验阳性，则提示贫血继发于Rh、ABO或其他血型不合。DAT在Rh血型不合时总是阳性，但在ABO血型不合时有时为阴性，因为红细胞膜上的ABO抗原比Rh抗原少。婴儿可能因ABO血型不合而发生活动性溶血，但DAT阴性；然而，此类婴儿的外周血涂片应可见小球形红细胞，且间接抗球蛋白（间接Coombs）试验通常为阳性，因为它能检测血浆中的ABO抗体，当存在成人红细胞（成人红细胞具有明确区分的ABO抗原）时，试验结果呈阳性。

如果 直接抗球蛋白试验阴性， RBC 平均红细胞体积 (MCV) 可能会有所帮助，但由于胎儿 RBC 通常比成人 RBC 大，因此在新生儿中解释 MCV 可能具有挑战性。然而，显著降低的MCV提示α-地中海贫血，或较不常见的由慢性宫内失血导致的缺铁性贫血；这些可以通过红细胞分布宽度（RDW）来区分，地中海贫血时RDW通常正常，而缺铁性贫血时RDW通常升高。当MCV正常或偏高时，外周血涂片可能显示异常的红细胞形态，这可能与膜障碍、微血管病、弥散性血管内凝血、维生素E缺乏或血红蛋白病有关。具有遗传性球形红细胞增多症的婴儿，通常平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）升高。如果血涂片正常，则应考虑失血、酶缺陷或感染，并进行适当的评估，包括检测胎-母出血。

胎-母出血可以通过检测母血中存在胎儿红细胞而诊断。Kleihauer-Betke酸洗技术最常用，另外还有荧光抗体技术和混合凝集试验。在Kleihauer-Betke试验中，用pH3.5的柠檬酸－磷酸盐缓冲液洗脱成人血红蛋白，但不能洗脱胎儿红细胞；这样可以在显微镜下显示嗜伊红染色胎儿红细胞，而成人红细胞只显示红细胞影。如果母亲患有血红蛋白病，Kleihauer-Betke技术则不适用。

输血治疗

输血治疗的指征是严重贫血。如果婴儿应贫血出现症状或是可疑组织氧输送降低，那么就应该考虑接受输血治疗。输血治疗的决定应基于症状，患儿年龄和疾病程度。单独的红细胞比容值不应作为输血治疗的决定因素，因为有些婴儿的红细胞比容值较低但无症状，而有些婴儿的红细胞比容值较高却有症状。

何时进行输血治疗的指南不尽相同，但是表<4个月婴儿的输血阈值中描述了一套可接受的输血阈值。

在首次输血前的前4个月内（如果尚未进行），应对母体和胎儿血液进行ABO和Rh血型检测，并检测非典型红细胞抗体的存在。如果有母体样本，应进行抗体筛查，并对婴儿的红细胞进行DAT检查。

用于新生儿输血的RBC必须与母体和新生儿组的ABO和D兼容，并且必须与母体或新生儿血浆中存在的具有临床意义的RBC抗体的间接抗球蛋白试验交叉配型兼容。即使输血前DAT为阴性，也必须使用与母亲和新生儿都ABO兼容的血液单位。通常，O组D-阴性红细胞用于大多数新生儿补充和交换输血。如果使用特定血型的红细胞，这在选择性大容量输血中最为常见，那么它们必须与母体和新生儿的ABO和D血型都相容。在婴儿选择性大量输血时，应尽可能使用组别相同的单位，以减少使用O型D阴性RBC（1)。

新生儿很少产生红细胞抗体，如果连续输血，4个月前没有必要连续做抗体监测。

可以应用浓缩的红细胞输血，应过滤（祛除白细胞）和照射。剂量按10～20mL/kg，应用同一个血液制品可减少抗体和输血并发症。对于极早产儿，应考虑巨细胞病毒阴性献血者的血液。

换血疗法

换血疗法，即按顺序移除新生儿血液并输注红细胞，适用于某些伴有血清胆红素升高的溶血性贫血病例、某些伴有心力衰竭的严重贫血病例，以及慢性失血但血容量正常的婴儿病例。这一程序可以降低血浆抗体滴度和胆红素水平，并最大限度地减少液体过载。

单血容量（80至100毫升/公斤，取决于胎龄）的交换输注可去除约75%的新生儿红细胞，双血容量（160至200毫升/公斤）可去除高达85%至90%的红细胞和高达50%的循环胆红素 (1)。

常见严重并发症（例如血小板减少、坏死性小肠结肠炎、低血糖、低钙血症、休克、肺水肿或二者[由液体平衡改变引起]），因此换血应由有经验的医师实施。关于何时开始换血的一般指导方针各不相同，也没有证据基础。

其他治疗

重组人红细胞生成素不常规推荐使用，部分原因是尚未证明其在出生后2周内能减少输血需求。

铁剂治疗适用于有失血的婴儿（例如，由于出血素质、胃肠道出血或频繁采血）。口服铁补充剂是首选。肠道外铁剂罕见引起过敏反应。美国儿科学会（AAP）建议母乳喂养的婴儿从4月龄开始每天补充液体铁剂（1 mg/kg/天的元素铁），直到约6个月龄时引入含铁固体食物（2）。

不常见的贫血病因的治疗是针对具体疾病的（例如，Diamond-Blackfan贫血使用皮质类固醇，维生素B12缺乏使用维生素B12）。

治疗参考文献

1. 1.New HV, Berryman J, Bolton-Maggs PH, et al: Guidelines on transfusion for fetuses, neonates and older children. Br J Haematol 175(5):784–828, 2016.doi: 10.1111/bjh.14233

2. 2.Baker RD, Greer FR, Committee on Nutrition American Academy of Pediatrics: Clinical report—Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young children (0–3 years of age).Pediatrics 126(5):1040–1050, 2010.doi: 10.1542/peds.2010-2576