类风湿关节炎(RA)

完整评审: 5月 2026 作者:Kinanah Yaseen, MD, Cleveland Clinic | 同行评审人Brian F. Mandell, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University
Last updated: 5月 2026
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看法 进行患者培训

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是一种主要累及关节的慢性系统性自身免疫性疾病。类风湿关节炎的关节破坏由细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶介导。 对称性外周关节炎(如腕关节和掌指关节)是类风湿关节炎的主要特征,受累关节结构进行性破坏,并常伴有全身症状。诊断依靠特异性的临床表现、实验室检查和影像学特征。治疗包括改善病情的抗风湿药物 (DMARDs)、物理措施,有时还包括手术。改善病情的抗风湿药物有助于减轻症状,减缓疾病进展。

类风湿性关节炎影响了大约0.5%的人口(1)。女性患病率比男性高2~3倍 (2)。任何年龄段均可起病,但更多见于35岁到50岁。儿童(见 幼年特发性关节炎)或老年人也可发病。

参考文献

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类风湿关节炎的病因

类风湿关节炎 的确切病因不明,有自身免疫因素参与其中,也有许多其他因素共同作用。目前认为它有一定的遗传倾向,在组织相容性抗原II类分子HLA-DRB1 上定位于共同表位 (1)。 未知的或未经证实的环境因素(例如:病毒感染,吸烟)被认为在触发和维持关节炎症中起一定的作用。

类风湿关节炎的发病风险或疾病严重程度增加的危险因素包括以下内容:

  • 吸烟

  • 肥胖

  • 性激素

  • 药物(例如免疫检查点抑制剂)

  • 肠道、口腔和肺部微生物组的变化(2)

  • 牙周疾病 (牙周炎) (3)

病因参考文献

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类风湿关节炎的病理生理

突出的免疫学异常包括由滑膜衬里细胞产生的以及存在于炎症血管中的免疫复合物。浆细胞产生的抗体(如类风湿因子[RF]、抗环瓜氨酸肽[anti-CCP]抗体)会促进这些复合物的形成,但即使在缺乏这些抗体的情况下,也可发生破坏性关节炎。巨噬细胞也在疾病早期阶段迁移到受累滑膜中;巨噬细胞来源的衬里细胞增加与血管炎症都是突出的病理表现。浸润滑膜组织的淋巴细胞主要是CD4+ T细胞。 巨噬细胞和淋巴细胞可在滑膜中产生促炎因子和趋化因子(如肿瘤坏死因子[TNF]-alpha、粒-单核细胞集落刺激因子[GM-CSF]、多种白介素IL和gamma干扰素)。炎症介质和各种酶的释放可导致类风湿关节炎的全身和关节病变,包括软骨和骨的破坏 (1)。

在血清阳性的类风湿性关节炎中,越来越多的证据表明,抗CCP抗体早在出现任何炎症迹象之前很久就已经产生 (2)。此外,在抗CCP阴性的类风湿性关节炎患者中,抗氨基甲酰化蛋白(anti-CarP)抗体(3)阳性预示发生放射学进展的风险更高。临床前期类风湿性关节炎患者的进展取决于自身抗体抗原表位的扩散,其中对释放的自身抗原有免疫反应,随后炎症增加(4)。

在关节慢性受累的过程中,原本纤薄的滑膜发生增殖、增厚,形成许多绒毛状皱褶。 滑膜衬里细胞可产生多种物质,包括能加重软骨毁损的胶原酶和基质溶解素;能造成软骨破坏、激活破骨细胞进行骨吸收、介导滑膜炎症反应的白介素-1和肿瘤坏死因子-alpha;以及强化炎症反应的前列腺素。 还可出现纤维蛋白沉积、纤维化及坏死等病理改变。增生的滑膜组织(血管翳)侵入局部结构并释放炎症介质,侵蚀软骨、软骨下骨、关节囊和韧带。多形核白细胞在滑液中约占白细胞总数的60%。

多达 30% 的类风湿关节炎患者会出现皮下类风湿结节,尽管患病率似乎正在下降(5)。这些结节实质上是肉芽肿,其中央为坏死区,周围被栅栏状增生的巨噬细胞包裹,最外层为淋巴细胞、浆细胞和成纤维细胞。结节也可发生于内脏器官如肺部;类风湿性肺结节需与恶性肿瘤和感染鉴别。

病理生理学参考文献

  1. 1.Gravallese EM, Firestein GS.Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med.388(6):529-542, 2023.doi:10.1056/NEJMra2103726

  2. 2.Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al.Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum.48:2741–2749, 2003.doi: 10.1002/art.11223

  3. 3.Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al.Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage.Arthritis Res Ther.17:25, 2015.doi: 10.1186/s13075-015-0536-2

  4. 4.Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al.Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis.PLoS ONE.7(5):e35296, 2012.doi: 10.1371/journal.pone.0035296

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类风湿关节炎的症状和体征

类风湿关节炎通常隐匿起病,以全身或关节症状首发。全身症状包括午后乏力和不适感、食欲减退、全身乏力、偶发低热。关节症状包括疼痛、肿胀和僵硬。少数情况下,本病也可起病急骤,临床表现类似于急性病毒感染综合征。

疾病的进展和结构损伤的发展各不相同。个体患者的病程难以预测。

对称分布是RA关节病变的特征。晨起后持续 > 60分钟的关节僵硬是典型表现,但关节僵硬也可出现在任何长时间不活动后(称为胶凝现象)。受累关节变得疼痛、肿胀,偶尔出现红斑、发热和活动受限。主要受累关节如下:

  • 腕关节、示指和中指的掌指关节最常受累

  • 近端指间关节(PIP)

  • 跖趾关节

  • 肩关节

  • 肘关节

  • 髋关节

  • 膝关节

  • 踝关节

然而,实际上除远端指间关节外,几乎任何关节都可能受累。疾病表现的不同模式包括

  • 膝关节、腕关节、肩关节或踝关节的单关节炎(不常见)

  • 可出现类似风湿性多肌痛的表现,主要累及肩带和髋带,尤其在老年人中多见。

  • 回文性风湿病,特征是1至数个关节的关节炎反复发作,持续数小时至数天(不常见)

在周围关节中,通常可以检测到滑膜增厚和肿胀。关节常保持在屈曲位以减轻因关节囊膨胀引起的疼痛。

固定畸形(尤其是屈曲挛缩)可迅速进展;手指尺侧偏斜伴伸肌腱从掌指关节尺侧滑脱是典型表现,如 天鹅颈畸形钮扣花样畸形。还可见因关节囊过度拉伸引起的关节稳定性下降。腕关节滑膜炎压迫正中神经可致腕管综合征。部分患者可形成腘窝囊肿(贝克氏囊肿),并可能出现小腿后部肿痛,提示深静脉血栓可能。

长期活动性类风湿关节炎常累及颈椎,通常表现为疼痛和僵硬,有时伴神经根痛,或出现脊髓病特征(如反射亢进、枕部头痛)。动态屈伸位X线片可能显示寰枢椎半脱位的表现。腰椎通常不会是类风湿性关节炎的典型受累部位。

环杓关节炎可表现为声音嘶哑和呼吸道喘鸣。

固定畸形的例子
鹅颈样畸形

天鹅颈畸形的特征是近端指间关节过伸、远端指间关节屈曲。在没有骨侵蚀的情况下,与系统性红斑狼疮相关的Jaccoud关节病患者也可能出现类似的表现,并伴有尺侧偏斜。

天鹅颈畸形的特征是近端指间关节过伸、远端指间关节屈曲。在没有骨侵蚀的情况下,与系统性红斑狼疮相关的Jaccoud关节病患者也可能出现类似的表现,并伴有尺侧偏斜。

SCIENCE PHOTO LIBRARY

类风湿关节炎中的纽扣花畸形

该晚期类风湿关节炎患者的手指和拇指存在多个纽扣花样畸形。纽扣花畸形的表现为近端指间关节屈曲,远端指间关节过伸。在指关节和指间关节上也有多个类风湿结节。

该晚期类风湿关节炎患者的手指和拇指存在多个纽扣花样畸形。纽扣花畸形的表现为近端指间关节屈曲,远端指间关节过伸。在指关节和指间关节上也有多个类风湿结节。

By permission of the publisher.From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.

尺偏

这张长期类风湿性关节炎患者的图片显示掌指关节滑膜炎,伴手指尺侧偏斜。

这张长期类风湿性关节炎患者的图片显示掌指关节滑膜炎,伴手指尺侧偏斜。

By permission of the publisher.From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment.由 JD Heckman, RC Schenck 和 A Agarwal 编辑。Philadelphia, Current Medicine, 2002.

钮扣花畸形和鹅颈样畸形

关节外表现

皮下类风湿结节 一般不是早期表现,但最终会有多达30%的患者有此表现,多位于受压和慢性机械性刺激的部位(例如,前臂伸肌表面,掌指关节,脚底) (1)。但矛盾的是,尽管服用甲氨蝶呤的患者关节炎症得到抑制,但类风湿结节形成却可能增加(加速性结节症)。内脏结节(如肺部)通常无症状。没有活检,类风湿性关节炎的肺结节不能与其他病因的肺结节区分开来。

其他关节外表现包括引起腿部溃疡、指端缺血或多发性单神经病(多发性单神经炎)的血管炎;胸膜或心包积液;闭塞性细支气管炎;间质性肺病心包炎心肌炎淋巴结病;Felty综合征;干燥综合征;巩膜软化症和表层巩膜炎

颈椎受累,通常发生在患有长期破坏性疾病的患者中,可导致 寰枢椎半脱位脊髓压迫;颈部伸展时(例如,气管插管时),半脱位可能会恶化。需要注意的是,颈椎不稳定多无症状。手术前必须进行颈椎屈伸位X光检查。

类风湿关节炎患者早发冠状动脉疾病、代谢性骨病(如骨量减少和骨质疏松症)以及各种癌症(肺癌、淋巴增殖性疾病和非黑色素瘤皮肤癌)的风险增加,这可能与潜在的、未受控制的系统性炎症过程和多种药物有关(2)。

以类风湿结节为例
类风湿结节(尺骨)

皮下类风湿结节(箭头所示)常形成于受压部位,如本例伴鹰嘴滑囊炎的患者。结节可能位于滑囊上方的皮下组织中,或者位于尺骨伸侧面的骨膜下。

皮下类风湿结节(箭头所示)常形成于受压部位,如本例伴鹰嘴滑囊炎的患者。结节可能位于滑囊上方的皮下组织中,或者位于尺骨伸侧面的骨膜下。

By permission of the publisher.From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.

类风湿结节(脚)

照片可见类风湿性关节炎患者足底的类风湿结节。类风湿结节常与因压力加剧而形成的“假性滑囊”内的周围液体有关。

照片可见类风湿性关节炎患者足底的类风湿结节。类风湿结节常与因压力加剧而形成的“假性滑囊”内的周围液体有关。

DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

类风湿结节(手)

照片可见类风湿性关节炎患者掌骨关节上方的类风湿结节。

照片可见类风湿性关节炎患者掌骨关节上方的类风湿结节。

DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

症状和体征参考

  1. 1.Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al.Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken).Published online September 10, 2023.doi:10.1002/acr.25231

  2. 2.Figus FA, Piga M, Azzolin I, McConnell R, Iagnocco A.Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev.20(4):102776, 2021.doi:10.1016/j.autrev.2021.102776

类风湿关节炎的诊断

  • 病史和体格检查

  • 血液检查(血清类风湿因子[RF]、抗环瓜氨酸肽[anti-CCP]抗体、红细胞沉降率[ESR]、C反应蛋白[CRP])

  • 影像学(X 光片、超声波或 MRI)

有多关节炎,对称性关节炎,特别是腕关节和示指、中指掌指关节受累的患者应怀疑类风湿关节炎。分类标准可作为确定类风湿性关节炎诊断的指南,并有助于确定研究目的的标准化治疗人群。分类标准包含RF、抗CCP抗体、血沉和C反应蛋白等实验室检查结果(见表 )。然而,诊断需要有记录的关节炎症,不应仅基于实验室检测。

必须排除其他引起对称性多关节炎的原因,尤其是丙型肝炎。应考虑获取受累关节的基线X线片,以帮助记录特征性表现(例如,侵蚀性改变、关节间隙狭窄)的存在或随时间推移的疾病进展。对于有显著腰部症状的患者,应注意和其他疾病鉴别。

表格
表格

类风湿因子(RFs)是一组人丙种球蛋白抗体,存在于约70%的类风湿性关节炎患者中 (1)。然而,RF 通常呈低滴度(不同实验室的水平不同),发生在其他疾病的患者身上,包括

低滴度的类风湿因子阳性可在3%的正常人群和20%的老年人中出现 (2)。高滴度的类风湿因子阳性可在丙型肝炎感染患者中出现,有时也在其他慢性感染中出现。乳胶凝集试验检测类风湿因子滴度>1:80或抗CCP抗体阳性支持类风湿关节炎诊断,但需结合临床表现并除外其他疾病。

抗CCP抗体对于类风湿关节炎有着高度特异性(90%)和敏感性(约77%~86%),如同RF一样,高滴度也提示预后较差。RF和抗CCP抗体的滴度不随疾病的活动而波动。 抗 CCP 抗体在丙型肝炎患者中明显不存在,这些患者可能具有与病毒感染相关的阳性 RF 滴度和关节肿胀。

在发病的前几个月内X线检查仅能看到软组织肿胀。随后可出现关节周围骨质疏松、关节间隙变窄(关节软骨受累)、边缘骨侵蚀。骨侵蚀多在起病第一年内出现,但也可在疾病任何阶段发生。超声波检查可以检测滑膜增厚和骨质侵蚀。还可以使用能量多普勒超声检查来识别滑膜炎和腱鞘炎。MRI最敏感,可检测早期骨侵蚀。

如果诊断为类风湿性关节炎,完善检查有助于发现并发症和意外的异常。包括全血细胞计数及分类。近60%的患者(3)会发生正色素性(或轻度低色素性)正细胞性贫血。如果血红蛋白显著低于10 g/dL,则应考虑其他导致贫血的原因。1~2%的病人有中性粒细胞减少,常伴脾肿大(Felty综合征)。 急性期反应物(如血小板增多、红细胞沉降率增快、C反应蛋白上升)可反映疾病的活动性。并常伴有轻度的多克隆高gamma球蛋白血症。大多数活动性疾病患者ESR和CRP升高。有呼吸系统症状或显著危险因素(如疾病发病年龄较大、当前或既往吸烟史、疾病活动度高、肺部合并症)的患者,应进行间质性肺病筛查(4)。筛查通常包括肺功能检查和高分辨率胸部CT。

疾病活动度的标准化评估指标包括28关节疾病活动度评分(DAS-28-ESR/CRP)、临床疾病活动指数(CDAI)以及患者常规评估数据3(RAPID3)(5)。

任何急性渗出都需要进行滑液检查,以鉴别类风湿关节炎与其他炎性关节炎,并识别滑膜炎的继发性原因(例如感染性和晶体性关节炎)。在类风湿性关节炎中,在活动性关节炎症期间,滑液浑浊、黄色且无菌,通常白细胞计数为10000至50000/mcL (10 ×109/L至50 ×109/L);多形核白细胞通常适度占优势,但> 50%可能是淋巴细胞和其他单核细胞。滑膜液无结晶发现。

临床计算器
临床计算器

鉴别诊断

许多疾病可以模拟类风湿性关节炎:

一些晶体诱发关节炎的患者,尤其是 焦磷酸钙关节炎,可能符合类风湿性关节炎的诊断标准;然而,滑膜液检查可明确诊断。晶体的存在使类风湿性关节炎的可能性降低,尽管焦磷酸钙晶体病和类风湿性关节炎可能共存于同一患者。关节受累和皮下结节可由系统性红斑狼疮、痛风、胆固醇晶体沉积以及淀粉样变性和类风湿性关节炎引起;有时可能需要对结节进行穿刺或活检。

若患者有如下表现则需鉴别系统性红斑狼疮(SLE):受日光照射部位的皮肤损害、脱发、口鼻黏膜损害、长病程关节炎却不伴关节侵蚀、关节积液中白细胞计数< 2000/mcL (2 × 109/L)(单核细胞为主)、抗双链DNA抗体阳性、肾脏病变以及血清补体水平降低。与类风湿关节炎相反,系统性红斑狼疮(Jaccoud关节病)中的天鹅颈样畸形和尺偏畸形通常缺乏明显的滑膜增生,且通常可复位,X线片上未见侵蚀。

类似于类风湿性关节炎的关节炎也可以发生在其他风湿性疾病中(如多动脉炎硬皮病皮肌炎多肌炎),或者可能有多种疾病的特征,表明存在重叠综合症

结节病Whipple病、多中心网状组织细胞增多症和其他系统性疾病均可累及关节;其他临床特征和组织活检可有助于鉴别这些疾病。急性风湿热具有游走性关节受累的特点,并有发病前链球菌感染的证据(培养或抗链球菌溶血素O滴度变化);相比之下,类风湿关节炎的关节病变呈进行性,受累关节随时间推移不断增多。

反应性关节炎 可通过先前的胃肠道或泌尿生殖系统症状进行区分;主要累及大关节的不对称受累或伴有弥漫性肿胀(香肠状)手指(指炎)和跟腱末端(肌腱端炎)和骶髂关节疼痛;结膜炎;虹膜炎;无痛性颊溃疡;环状龟头炎;或足底和其他部位的脓溢性皮肤角化病。

银屑病关节炎往往呈不对称性。在无指甲或皮肤病变时,临床鉴别可能困难。累及远端指间关节和严重的毁损性关节炎(残毁性关节炎)以及指(趾)炎的存在具有强烈的提示意义。银屑病关节炎可能累及骶髂关节和下脊柱。区分银屑病关节炎和类风湿关节炎很重要,因为二者对特定药物的反应不同。

骨关节炎的受累关节与RA不同,且无类风湿结节、无全身表现,RF和抗CCP升高不明显,同时滑膜液中白细胞<2000/mcL (2 × 109/L)。手部骨关节炎最常涉及远端指间关节 (DIP)、拇指根部和近端指间关节 (PIP)。骨关节炎可能涉及掌指关节,但通常比其他关节更少见,并且通常不会影响尺骨茎突区和腕部。类风湿性关节炎不会影响DIP关节。

诊断参考

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  4. 4.Johnson SR, Bernstein EJ, Bolster MB, et al.2023 American College of Rheumatology (ACR)/American College of Chest Physicians (CHEST) Guideline for the Screening and Monitoring of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases. Arthritis Rheumatol.2024;76(8):1201-1213.doi:10.1002/art.42860

  5. 5.England BR, Tiong BK, Bergman MJ, et al.2019 Update of the American College of Rheumatology Recommended Rheumatoid Arthritis Disease Activity Measures. Arthritis Care Res (Hoboken).2019;71(12):1540-1555.doi:10.1002/acr.24042

类风湿关节炎的非药物治疗

  • 生活方式措施(如戒烟、均衡营养、优质睡眠)

  • 物理及其他辅助措施(例如,关节固定、作业治疗)

  • 有时需手术治疗

类风湿性关节炎的非药物治疗包括休息和运动的平衡、充足的营养、物理措施、迷走神经刺激,有时还包括手术。类风湿关节炎的早期诊断与积极治疗有助于改善预后。美国风湿病学会 (ACR) (1) 和欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) (2) 建议采用达标治疗策略,以实现疾病完全缓解或最低疾病活动度。

(另见类风湿关节炎的药物治疗。)

生活方式的改进措施

生活方式干预在疾病管理中具有重要作用,美国风湿病学会(ACR,3)和欧洲风湿病联盟(EULAR,4)已提出了详细的相关建议。这些措施包括定期锻炼、保持健康饮食、达到并保持健康体重、适量饮酒、戒烟以及根据需要调整工作场所以积极参与工作。还应鼓励高质量的睡眠,因为睡眠不足可能会加剧疼痛。

鼓励营养饮食,例如富含水果和蔬菜、少加工食品的“地中海饮食”。地中海饮食除了对心血管有好处之外,有限的观察数据表明它对类风湿性关节炎患者的疼痛也有适度的有益作用。一些患者会出现与食物相关的病情加重 (5);然而,没有任何特定的食物被证明能可重复地加重或减轻类风湿关节炎的症状。用ω3脂肪酸(在鱼油中)替代ω6脂肪酸(在肉类中)可能通过一过性减少前列腺素的产生和调节肠道菌群而减轻部分病人的症状。

针对类风湿性关节炎患者的食品和饮食错误信息很常见,患者应使用可靠的信息来源。

物理及其他辅助措施

关节夹板可以缓解严重的疼痛或压迫性神经病症状。矫形鞋或运动鞋具有良好的足跟和足弓支撑,通常很有帮助;在疼痛的跖趾关节后方(近端)放置跖骨支撑垫可以减轻承重时的疼痛。严重畸形的关节可能需要特制的鞋子。作业疗法自助器具可提高因类风湿关节炎而致残者的自理能力。

锻炼应在可耐受的范围内进行。在急性炎症期,被动活动范围训练 有助于预防屈曲挛缩。 热疗有助于缓解僵硬。在温水中进行关节活动度锻炼是有益的,因为热量通过减轻僵硬和肌肉痉挛来改善肌肉功能。然而,在炎症开始消退后,挛缩是可以预防的,肌肉力量也可以更好地恢复;建议进行积极的锻炼(包括步行和受累关节的特殊锻炼)以恢复肌肉质量和保持关节活动范围。屈曲挛缩可能需要强化锻炼、石膏固定或在逐渐增加伸展度的位置进行固定(如夹板固定)。石蜡浴可温暖手指,使手指易于活动。

由训练有素的治疗师进行的按摩牵引以及使用透热疗法或超声波的深部热疗可能作为药物治疗的短暂辅助手段。

迷走神经刺激是一种研究性疗法,适用于无法耐受或对标准药物治疗反应不佳的患者。然而,初步数据似乎存在矛盾。尽管一项随机试验报告假刺激对照的耳迷走神经刺激无改善(6),但随后一项纳入242例类风湿关节炎患者的随机试验发现,在12周时神经刺激组有35%的患者出现统计学显著的临床改善,而假治疗组为24%(7)。不良事件大多与手术有关,例如声带功能障碍。

手术治疗

内科治疗无效者可考虑手术。需根据病情及患者的预期考虑是否手术。例如,手和前臂畸形会在康复阶段限制患者使用拐杖;膝关节和双足严重受累可降低髋关节手术的获益。对每一个病人需设置合理的手术目标,且需考虑治疗是否有益于改善功能;纠正手指的尺侧偏斜并不能改善手的功能。手术最好在疾病静止期或疾病活动度较低期间进行,但可能需要在疾病活跃期间进行。

如果损伤严重限制了功能,则需要进行假体关节置换术;全髋关节和全膝关节置换术的结果通常是良好的(89)。人工髋关节和膝盖可能会限制剧烈活动(如竞技体育)。切除疼痛的半脱位跖趾关节可使行走功能极大地恢复。拇指融合术可增加患者捏夹动作的稳定性。C1~C2椎体半脱位伴严重疼痛或潜在脊髓压迫时需进行颈椎融合术。关节镜下或开放的滑膜切除术可暂时减轻关节炎症,但若疾病活动未有效控制,炎症仍可再发。应考虑在关节置换术中停止使用一些免疫抑制药物(不一定是甲氨蝶呤),以限制感染风险(10)。即使是低剂量泼尼松(每天< 7.5 毫克)也有增加感染的风险。

非药物治疗参考文献

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类风湿关节炎的药物治疗

目的是减少炎症,防止侵蚀、进行性畸形和关节功能丧失。已有建议采用达标治疗策略,以实现疾病完全缓解或最低疾病活动度(1, 2)。研究表明,改善病情的抗风湿药物(DMARDs)可以改善治疗效果,适用于所有患者。DMARDs大致可分为3种类型:

  • 传统合成 DMARDs(例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特)

  • 生物制剂 DMARDs(如肿瘤坏死因子 [TNF] 抑制剂、白细胞介素 [IL]-6、阿巴西普、利妥昔单抗)

  • 靶向合成 DMARD 药物(例如托法替尼、乌帕替尼)

对于任何特定患者的最佳用药方案都是未知的。药物的选择通常取决于多种因素,包括疾病活动性、合并症、费用和对之前治疗的反应。在许多情况下,会使用 DMARD 的组合(例如,甲氨蝶呤加 TNF 抑制剂;甲氨蝶呤加阿巴西普)。一般情况下,生物制剂之间不联合用药,否则会增加感染几率。以下是初始治疗的示例:

  • 甲氨蝶呤10~15mg 口服 ,每周一次,(同时叶酸1mg 口服,每天一次)。

  • 如果患者可以耐受且疗效不足,可每隔 3 至 5 周增加一次甲氨蝶呤的每周剂量,最大口服或注射剂量为 25 mg(单次口服剂量超过 15 mg 时,生物利用度会下降)。

  • 如果反应不充分,通常会增加一种生物制剂。另外,使用甲氨蝶呤、羟氯喹和柳氮磺吡啶的三联疗法是一种有效且具有成本效益的方法,但长期耐受性不佳。

可使用来氟米特代替甲氨蝶呤,并密切监测血清转氨酶水平和全血细胞计数。

如果计划怀孕,则必须避免使用甲氨蝶呤和来氟米特(以及其他一些药物)。

非甾体抗炎药 (NSAID) 可用于镇痛,但不能防止糜烂或疾病进展,并且可能稍微增加心血管风险;因此,应限制其使用。可加用低剂量全身性糖皮质激素(泼尼松<7.5毫克每日一次)以控制严重的多关节症状,通常目标是用DMARD替代。关节内注射糖皮质激素可以控制严重的单关节甚至少关节症状,但长期使用可能会对代谢和软骨结构产生不利影响。研究表明,即使是低剂量的慢性皮质类固醇使用也会产生感染和代谢不良反应,因此限制使用是治疗的优先事项(3)。

传统合成的 DMARDs

(见表 中用于治疗类风湿性关节炎的其他药物的不良反应。)

传统的合成(非生物) DMARD 可减缓类风湿性关节炎的进展,适用于几乎所有类风湿性关节炎患者。不同DMARDs的化学结构及药理机制也各不相同。但大多数均需数周或数月才能起效。许多传统合成DMARDs在影像学研究中显示出损伤减少的证据,这可能反映了疾病活动度的降低(4)。患者需知晓DMARDs的风险并严密监测药物的毒性作用。

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使用常规合成 DMARD 时,应考虑以下原则:

  • 联合使用DMARDs比单药有效。例如:羟氯喹、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤联用比单用甲氨蝶呤或另两种药合用更有效 (5)。

  • 将 DMARD 与生物 DMARD 相结合,例如甲氨蝶呤加肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂或快速减量的皮质类固醇,可能比单独使用单一 DMARD 更有效。

甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂,大剂量使用时有免疫抑制作用。用于治疗类风湿关节炎的剂量具有抗炎作用。临床益处通常在 6 周内观察到,但可能需要长达 3 个月或更长时间。由于甲氨蝶呤经肾脏排泄,对于肝功能不全或肾功能损害的患者应谨慎使用(如确需使用)。应避免频繁饮酒。补充叶酸,通常每天口服 1 毫克叶酸一次,可减少出现副作用的可能性。全血细胞计数 (CBC)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 以及白蛋白和肌酐水平应大约每 8-12 周检查一次。在类风湿关节炎病程早期使用时,疗效可能与生物制剂相当,预期>30%的患者有显著反应。停用甲氨蝶呤可能会导致严重的关节炎复发。类风湿结节会因使用甲氨蝶呤而反常性增大。在患有稳定间质性肺病的类风湿性关节炎患者中,如果甲氨蝶呤能够控制关节炎症,则可以继续使用甲氨蝶呤,并密切监测其呼吸状态。

羟氯喹也可以控制轻度类风湿性关节炎的症状。治疗前及治疗期间每 12 个月应进行眼底检查和视野评估。如果 9 个月后关节症状没有改善,则应停止使用羟氯喹。

柳氮磺胺吡啶可改善症状及减缓关节破坏的进展。通常以肠溶片形式给药。 一般在3个月内起效。服用肠溶制剂和减少剂量可增加药物的耐受性。由于中性粒细胞减少可在用药早期出现,所以在治疗起始后 1 至 2 周应查全血细胞计数,然后在治疗期间每 12 周复查一次。谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)应约每 6 个月检测一次,且每次增加剂量时也应检测。在男性患者中,柳氮磺胺吡啶可能引起可逆性少精子症。

来氟米特 通过干扰嘧啶代谢途径中的一种酶而发挥药理作用。其与甲氨蝶呤疗效相当,但较少抑制骨髓或引起肺炎。脱发和腹泻在治疗的开始时很常见,但随着治疗继续可自行缓解。应定期检查肝转氨酶。

生物制剂抗风湿药

肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂 (例如,阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗及其生物仿制药)可减少骨侵蚀的进展并减少新侵蚀的数量。虽然该药并非对所有患者均有效,但大部分患者用药后可迅速感到关节症状明显好转,一些患者甚至在第一次使用后即感好转。炎症常可显著减轻。这些药物通常和甲氨蝶呤联合使用,以增强疗效,同时防止机体产生中和生物制剂的抗体。

安全数据表明,可在妊娠前期和中期继续使用 TNF 抑制剂治疗,但大多数专业协会建议在妊娠晚期停止使用。然而,由于其聚乙二醇化剂型,赛妥珠单抗是一种 TNF 抑制剂,不能穿过胎盘,可以在整个妊娠期间持续使用(6)。TNF 抑制剂通常应在大型手术前停止使用,以降低围手术期感染的风险(7)。TNF-alpha拮抗剂可能增加心力衰竭的风险,因此心功能3级和4级是其使用的相对禁忌症。接受TNF抑制剂治疗的类风湿关节炎患者发生淋巴瘤的风险极低,但重症RA患者风险略有增加(8);2021年ACR指南有条件地建议对有淋巴瘤病史的患者使用利妥昔单抗而非其他DMARDs(1)。TNF抑制剂其他可能的不良事件包括注射部位反应、急性和延迟输注反应、脱髓鞘疾病、肉芽肿性疾病如结节病、血细胞减少症(尤其是中性粒细胞减少症)、皮肤血管炎、银屑病,以及罕见的抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎。主要担忧是分枝杆菌或真菌感染的复发。

几种 TNF 抑制剂(和其他生物制剂)的生物仿制药已经在市场上销售,并且还有其他药物正在开发中。生物仿制药在功效和毒性方面与参考产品高度相似,但其分子结构可能略有不同。(另见 U.S. Food and Drug Administration: Biosimilar Product InformationEuropean Medicines Agency: Biosimilars。)

白介素(IL)-6抑制剂(如托珠单抗、沙利鲁单抗)对其他生物制剂反应不完全的患者具有临床疗效。它可以用作单一疗法,但也可以与甲氨蝶呤或其他常规合成 DMARD 联合使用。

阿巴西普, 一种可溶性融合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 免疫球蛋白,适用于对其他 DMARD 反应不足的类风湿性关节炎患者。对于患有类风湿性关节炎和非结核分枝杆菌肺病的患者,有条件地推荐使用阿巴西普而不是其他生物制剂 DMARD。

利妥昔单抗是一种抗CD20抗体,可清除B细胞。它可用于对其他治疗无效的患者。 该药显效较慢但疗效可以维持6个月。 6个月后可以重复疗程。轻微的输注反应很常见,可能需要同时给予镇痛药、皮质类固醇、苯海拉明或它们的组合。利妥昔单抗治疗与进行性多灶性脑白质病(其他免疫抑制药物也是如此)、粘膜皮肤反应、迟发性白细胞减少和乙型肝炎再激活伴肝坏死有关。接受利妥昔单抗治疗的患者对COVID-19疫苗的免疫反应可能减弱。利妥昔单抗通常保留用于对其他生物DMARD(包括TNF抑制剂与甲氨蝶呤联合治疗)无效的患者以及患有淋巴增殖性疾病的患者。

如果患者的疾病活动性较低或病情缓解至少6个月,则利妥昔单抗治疗可能会逐渐停止。

尽管制剂之间存在一些差异,但生物制剂和靶向DMARD最严重的问题是感染,尤其是再激活的结核病。 应使用纯化蛋白衍生物 (PPD) 或干扰素-γ 释放试验对患者进行结核病筛查。 在使用 DMARD 治疗之前,还应进行乙型肝炎和丙型肝炎的治疗前血清学检测。其它严重的感染也可发生,包括败血症、侵袭性真菌感染以及其他条件致病微生物引起的感染。在使用生物制剂进行治疗之前,患者应 及时接种疫苗。在使用利妥昔单抗治疗前进行乙肝检测,以及在使用TNF抑制剂前进行潜伏性结核病检测尤为重要。

靶向合成 DMARDs

Janus 激酶(JAK)抑制剂是靶向合成药物,也称为小分子药物,通过抑制酶 JAK 来干扰协调炎症的细胞之间的通讯。JAK 抑制剂为口服药物,包括以下药物(另见表格 ):

  • 托法替尼, 对于单独使用甲氨蝶呤或其他生物制剂无反应的患者,可与或不与甲氨蝶呤同时使用。

  • 乌帕替尼, 适用于对以下药物反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人: 甲氨蝶呤

  • 巴瑞替尼,适用于对一种或多种TNF拮抗剂反应不充分的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。

JAK 抑制剂会增加带状疱疹的发病率,因此强烈建议在使用这些药物之前进行 带状疱疹疫苗接种。由于使用 JAK 抑制剂可能会增加发生重大不良心血管事件(MACE;例如心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞、肺栓塞)的风险,因此还应评估患者的心血管危险因素。一项前瞻性、随机、开放标签研究比较了 托法替尼(5 毫克和 10 毫克剂量)与 TNF 抑制剂,发现经过中位 4 年的随访后,使用 托法替尼 的患者比使用 TNF 抑制剂的患者有更高的 MACE 和癌症风险,尤其是在年龄超过 50 岁且至少有 1 个心血管疾病风险因素的患者中(9)。尽管研究仅限于 托法替尼,这些安全问题已适用于所有 JAK 抑制剂,直到获得更多数据为止。

其他免疫抑制剂

其他免疫抑制剂,包括硫唑嘌呤或环孢菌素(一种免疫调节药物),疗效较差,并且由于毒性风险增加而很少使用。因此,它们只用于那些使用更传统的DMARD治疗失败的患者。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)

非甾体抗炎药可用于缓解类风湿性关节炎引起的疼痛和僵硬症状,但无法改变疾病的进展。NSAIDs应以最低有效剂量使用,以减轻其不良反应。阿司匹林在类风湿关节炎中已不再使用,因为如需达到有效剂量常有毒性。一次只能用一种NSAID(参见表),但部分患者可能需要服用阿司匹林,剂量为 325 mg/d,以获得抗血小板、保护心血管的作用。

NSAIDs抑制环氧合酶(COX),从而减少前列腺素的产生。由环氧化酶-1(COX-1)催化产生的前列腺素对人体的许多部位都起着重要作用(如保护胃黏膜和抑制血小板黏附)。由环氧化酶-2(COX-2)催化产生的另一些前列腺素则与炎症反应相关。选择性COX-2抑制剂,也称为昔布类药物(如塞来昔布),其疗效似乎与非选择性非甾体抗炎药相似,并且消化道毒性风险略低;然而,它们引起肾毒性的可能性并不小。塞来昔布200mg/次,每天一次口服,其心血管安全性与非选择性NSAIDs相当。但目前还不清楚足量塞来昔布(200mg/次 每天两次 口服)的心血管风险是否与非选择性NSAIDs相当。由于塞来昔布不影响血小板功能,因此对于血小板减少症患者或正在使用抗凝药物的患者,若病情需要可使用;但仍需密切监测出血情况。

对于既往患有消化性溃疡或消化不良的患者,通常应避免使用 NSAID;如果使用 NSAID,则应对这些患者以及其他胃溃疡风险较高的患者(例如老年人)进行胃酸抑制治疗(例如质子泵抑制剂)。所有非甾体抗炎药的其他可能不良反应包括头痛、意识模糊及其他中枢神经系统症状、血压升高和水肿。非甾体抗炎药可能会增加心血管风险(参见 疼痛/非阿片类镇痛药的治疗)。由于肾前列腺素受到抑制和肾血流量减少,肌酐水平可以可逆地升高;间质性肾炎很少发生。因服用阿司匹林而引起荨麻疹、鼻炎或哮喘的患者,在使用其他非甾体抗炎药时也可能出现同样的问题,但塞来昔布可能不会引起这些过敏问题。

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糖皮质激素

全身性糖皮质激素比用于治疗类风湿性关节炎的其他药物能更快地减轻炎症和其他症状。然而,长期使用可能无法防止关节损伤。由于长期使用的不良反应,糖皮质激素通常仅在短时间内使用以维持功能,直到 DMARD 起效。

糖皮质激素可用于类风湿性关节炎的严重关节或全身表现(如血管炎、胸膜炎、心包炎)。使用肾上腺皮质激素的相对禁忌证包括:消化性溃疡、高血压、未经治疗的感染、糖尿病和青光眼等。用糖皮质激素治疗之前应考虑潜伏结核感染的风险。

关节内注射 长效糖皮质激素有助于暂时控制个别极度疼痛关节的肿痛。己酸曲安奈德可以较长时间地抑制炎症。曲安奈德和醋酸甲泼尼龙也是有效的。同一关节每年注射糖皮质激素不应超过3至4次,因为过于频繁的注射可能会加速关节破坏。由于糖皮质激素酯为晶体,所以注射后<2%的病人在几个小时内局部炎症会暂时加重。虽然感染很罕见,一项研究报告的感染率约为每2000次操作发生1次(10),但如果在注射后>24小时出现疼痛,则必须考虑感染的可能。

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类风湿关节炎的预后

类风湿性关节炎会缩短预期寿命;然而,这种对死亡率的影响一直在随着时间的推移而减小,而且似乎很小。一项大型队列研究发现,预期寿命缩短仅约 4 个月,且这一现象直到诊断后 20 年才显现出来(1)。呼吸系统疾病(如间质性肺病、肺炎)是导致死亡的主要原因。类风湿关节炎患者死亡率过高的其他主要原因包括心血管疾病和肿瘤(2)。应控制疾病活动,以降低所有类风湿性关节炎患者患心血管疾病的风险(3)。

尽管大多数患者在接受治疗后病情有所改善,但一些数据表明,不到一半的患者病情持续缓解(4)。即使给予充分治疗,仍有至少10%的患者最终会发展为严重残疾 (5)。女性的预后更差,有皮下结节、起病年龄较晚、20个关节的炎症、病程早期即出现骨侵蚀、长期吸烟、红细胞沉降率高、类风湿因子或抗CCP抗体水平高者预后也不佳 (6)。

预后参考

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关键点

  • 类风湿性关节炎是一种全身性炎症性疾病。

  • 最具特征的表现是累及外周关节的对称性多关节炎,如腕关节、掌指关节和跖趾关节,常伴有全身症状。

  • 关节外表现可包括类风湿性结节、导致腿部溃疡或多发性单神经病的血管炎、胸膜或心包积液、肺结节、肺浸润或纤维化、心包炎、心肌炎、淋巴结病、Felty综合征、干燥综合征、巩膜软化症和浅层巩膜炎。

  • X线摄影和先进的影像学检查有助于诊断,但早期诊断主要依靠识别特定的临床表现以及异常的实验室检查结果,包括自身抗体(血清类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体)和急性期反应物(红细胞沉降率或C反应蛋白)。诊断需要体格检查、超声或MRI记录到的关节炎症,不应仅凭实验室检查。

  • 几乎所有的患者都需尽早积极治疗,主要使用能改变疾病活动的药物。

  • 改变疾病活动的药物包括传统 DMARDs(特别是甲氨蝶呤)、生物制剂如肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂,以及靶向合成 DMARDs 如托法替尼。

  • 类风湿性关节炎会导致预期寿命略有下降(主要由于呼吸系统疾病、冠心病或肿瘤)并导致 10% 的患者严重残疾。控制炎症和关注传统心血管危险因素可能会降低冠状动脉事件的发生率。

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