闭经

排卵功能障碍引起的闭经

由排卵功能障碍引起的闭经通常为继发性，但如果从未排卵——例如，由于性腺发育不全或内分泌疾病所致——则可能为原发性闭经。由于排卵功能障碍导致原发性闭经的患者通常表现为青春期延迟。

最常见的排卵功能障碍的病因与下丘脑-垂体-卵巢轴的功能紊乱有关（见表 排卵功能障碍的部分病因）。这些病因包括：

• 围月经期或围绝经期

• 原发性卵巢功能不全

• 雄激素过多（特别是由于多囊卵巢综合征）

• 垂体功能障碍（例如，垂体腺瘤、垂体放射引起的高泌乳素血症），

• 甲状腺功能减退症

• 特发性（有时促性腺激素水平正常时发生）

下丘脑功能障碍可能导致GnRH产生减少，进而导致促性腺激素产生减少。常见原因是由于饮食限制、营养不良、剧烈运动或情绪压力导致能量摄入不足。因下丘脑功能障碍而闭经的女性血清瘦素（一种由脂肪细胞产生的厌食激素）水平较低；较低的水平可能有助于减少促性腺激素的产生 (3)。

中枢神经系统－下丘脑－垂体－性腺靶器官轴

卵巢分泌的激素对其他组织有直接或间接的作用（如骨骼、皮肤和肌肉）。 FSH = 卵泡刺激素；GnRH = 促性腺激素释放激素；LH = 黄体生成素。

由于生殖道结构异常导致的闭经

对于生殖道存在解剖学或其他结构异常的患者，之所以没有月经，是因为：

• 未产生经血：子宫缺失（由于先天性子宫发育不全）或子宫内膜未发挥作用（例如，由于宫腔粘连）

• 经血流动受阻：子宫、宫颈或阴道受阻（由于先天性畸形或后天性阻塞 [例如，宫颈狭窄]）

苗勒管发育不全（迈耶 - 罗基坦斯基 - 屈斯特 - 豪泽【MRKH】综合征）是一种涉及女性生殖道先天性畸形的综合征，有时伴有泌尿道异常（4）。它是导致原发性闭经最常见的原因，在女性中的发病率约为 1/5000（5）。由阻塞性异常引起的原发性闭经通常伴随正常的激素功能，因此外生殖器和其他第二性征发育正常。

同样，由于结构异常导致继发性闭经的患者通常具有正常的生殖内分泌功能。

阻塞导致血液在生殖道内积聚，这可能会导致以下并发症：

• 子宫积血（血液在子宫内积聚）可引起盆腔疼痛和子宫扩张，可能表现为盆腔肿块或宫颈膨出

• 阴道积血（月经血在阴道内积聚），可导致阴道或盆腔疼痛以及阻塞组织（如处女膜闭锁）膨出

有些先天性疾病（如伴有阴道闭锁或阴道隔膜的）还会引起泌尿道和骨骼的异常。（参见表格生殖系统结构异常所致闭经的部分病因。）

病因参考文献

1. 1.Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al.Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017.doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2.Saadedine M, Kapoor E, Shufelt C.Functional Hypothalamic Amenorrhea: Recognition and Management of a Challenging Diagnosis. Mayo Clin Proc.2023;98(9):1376-1385.doi:10.1016/j.mayocp.2023.05.027

3. 3.Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS.Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment.Metabolism 113:154392, 2020.doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

4. 4.Committee on Adolescent Health Care.ACOG Committee Opinion No. 728: Müllerian Agenesis: Diagnosis, Management, And Treatment. Obstet Gynecol.2018;131(1):e35-e42.doi:10.1097/AOG.0000000000002458

5. 5.Herlin M, Bjørn AM, Rasmussen M, Trolle B, Petersen MB.Prevalence and patient characteristics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: a nationwide registry-based study. Hum Reprod.2016;31(10):2384-2390.doi:10.1093/humrep/dew220

病史

现病史 包括有关月经功能的问题（见表 正常月经参数 [2]):

• 末次月经的第一天

• 周期频率

• 过去3至12个月的周期规律以及月经周期是否曾经规律过

• 出血时间

• 出血量

有关相关症状或因素的问题包括:

• 患者是否存在周期性乳房胀痛和情绪变化（月经前症状），如果存在，可能表明月经周期的激素变化正在发生（即使月经未出现）？

• 患者的饮食和运动习惯如何？

• 是否有潮热或其他更年期症状？

• 有乳头溢液吗？

• 是否有盆腔感染史，尤其是在进行宫腔手术（例如，扩张和刮宫术）的情况下？

对于青少年和一些年轻患者，应包括有关青春期发育的问题：

• 成长和发展的里程碑发生在什么年龄？

• 是否已发生月经初潮（以区分原发性与继发性闭经）？若已发生，初潮年龄为多少？

• 是否发生了青春期的变化（如乳房发育、生长突增、腋毛和阴毛的存在）？

• 有没有先天性尿路异常？

系统回顾需涵盖提示病因的症状，包括

• 体重增加、痤疮、面部或体毛过多：多囊卵巢综合征

• 溢乳，头痛、听力丧失和视野缺损：垂体疾病

• 疲劳，体重增加，不耐寒冷：甲状腺功能减退

• 心悸、焦虑、震颤和怕热： 甲状腺功能亢进症

• 电解质异常引起的心悸（例如，低钾血症、低镁血症）：神经性厌食症

• 痤疮，多毛，声音低沉：雄激素过多

• 潮热、阴道干燥、睡眠障碍和情绪波动：原发性卵巢功能不全

既往史应关注以下风险因素：

• 功能性下丘脑闭经的风险因素包括：应激；慢性病；新药；最近体重、饮食或运动强度的变化；以及饮食失调的病史或当前症状。

• 子宫内膜瘢痕（即宫腔粘连综合征）：既往有扩张刮宫术史（尤其合并宫腔感染者）、子宫内膜消融术史、子宫内膜炎病史、产科损伤史、子宫手术史

用药史 应包括有关当前或过去用药的具体问题，例如：

• 激素类避孕药

• 可引起男性化的激素（如雄激素、高剂量雄激素孕激素、合成代谢类固醇）

• 草药或补品，如果它们影响内分泌功能或含有牛激素

• 影响 多巴胺 分泌的药物（例如，抗高血压药，抗精神病药，阿片类药物，三环类抗抑郁药、抗癫痫药物）

• 系统性应用糖皮质激素

• 滥用药物，包括滥用阿片类药物，这可能影响垂体激素的分泌，导致少经或闭经。

• 癌症化疗（如烷化剂，如苯达莫司汀、环磷酰胺和异环磷酰胺；白消安；苯丁酸氮芥）

家族史应包括任何青春期延迟或遗传性疾病病例，包括脆性X综合征、原发性卵巢功能不全或自身免疫性疾病。

体格检查

临床医生应注意生命体征并计算体重指数（BMI）。

在青少年中，需评估第二性征的青春期发育情况；采用坦纳法对乳房和阴毛发育进行分期（参见性成熟章节）。阴毛和腋毛的生长意味着肾上腺功能初现。

应进行乳房检查以检查是否存在溢乳（与分娩无时间关联的乳汁分泌）；通过显微镜下在液体中发现脂肪球可将其与其他类型的乳头溢液区分开来。

盆腔检查用于检查与雌激素缺乏相关的表现（例如阴道苍白、皱襞消失）或雄激素过多（阴蒂肥大）。在育龄妇女中，宫颈粘液带有粘液成丝现象（一种粘稠、有弹性的性质）的存在通常表明有足够的 雌激素；阴道黏膜薄而苍白，无皱襞，pH > 6.0则表示 雌激素 不足。触诊子宫，增大可能表明怀孕、宫腔积血或肿瘤。

对于女孩或一些年轻女性，检查可以发现生殖器解剖异常（例如处女膜闭锁、阴道隔膜、阴道、宫颈或子宫发育不全）。处女膜膨大可能由阴道积血引起，提示生殖道流出道存在梗阻。

全面体格检查 应关注男性化表现的证据，包括 多毛症、颞部脱发、痤疮、声音变粗、肌肉量增加及女性特征减退（如乳房缩小等第二性征减少）。男性化是由肾上腺和卵巢产生的雄激素增加引起的。多毛状态（四肢、头部和背部毛发过度生长），在一些家庭中很常见，与真正的多毛症不同，后者的特征是上唇、下巴和乳房之间的毛发过多。

皮肤上出现与黑棘皮症相符的黑色斑块，可能是 多囊卵巢综合征 （PCOS）或糖尿病的征兆。

如果怀疑是垂体瘤（头痛或溢乳的患者），则需要进行视野检查。

临床医生应检查体温过低、心动过缓、低血压和皮下脂肪减少，这表明神经性厌食症，以及牙齿侵蚀、腭部病变、呕吐反射减弱、结膜下出血和手背有老茧的细微手部变化（由于频繁呕吐），这表明贪食症。

危险信号

以下发现在闭经患者中尤其值得关注：

• 青春期延迟

• 男性化

• 视野缺损

• 嗅觉受损 （嗅觉丧失）

• 自发性乳白色乳头分泌物

• 体重明显增加或减少

临床表现解析

病史和体格检查结果可能提示闭经的原因，甚至在实验室检查之前（见表提示闭经原因的病史或体征）。

对原发闭经来说，正常第二性征的存在说明有正常的激素功能，通常为排卵性闭经，主要由先天性生殖道阻塞引起。伴有异常第二性征的原发性闭经通常由排卵功能障碍引起（例如性腺发育不全）。

对继发闭经来说，有时临床发现能提示发病机制 ：

• 溢乳提示高催乳素血症（如垂体功能紊乱，使用某些药物）。如果有视野缺损和头痛，就要考虑垂体瘤。

• 雌激素缺乏的症状和体征（如潮热、盗汗、阴道干燥或萎缩）提示原发性卵巢功能不全（卵巢早衰）或功能性下丘脑闭经（如由于过度运动、低体重或低体脂）

• 男性化和阴蒂增大提示雄激素过多（例如雄激素分泌性肿瘤、库欣综合征、使用某些药物）。若患者有多毛症并伴有超重或肥胖和/或黑棘皮症，则可能患有多囊卵巢综合征。

辅助检查

原发性闭经的诊断思路（参见算法 原发性闭经的评估）与继发性闭经的诊断思路（参见算法 继发性闭经的评估）有所不同，尽管目前尚无普遍认可的通用诊断流程或算法。

原发闭经患者第二性征正常，可首先行盆腔超声以检查是否存在先天性生殖道梗阻。 如果发现异常，可能需要进行 MRI。

需要进行妊娠试验，即使在初潮之前，如果有可能已经开始排卵。不应根据性病史或月经史排除妊娠。人绒毛膜促性腺激素的β亚单位应通过高灵敏度的尿液测试或血清测试来测定。尿检结果通常在月经来潮前几天准确无误，最早在受孕后几天即可检测。一些非处方 (OTC) 测试的灵敏度和准确度较低。

原发闭经的评估[a]

[a] 正常值（可能因所用实验室而异）为 DHEAS： 250–300 ng/dL (0.7–0.8 mcmol/L) FSH：5-20 IU/L LH：5-40 IU/L 染色体核型（女）：46，XX 泌乳素：50ng/mL（参看下列） 睾酮: 20–80 ng/dL (0.7–2.8 nmol/L) 虽然这里列出了这些值的正常范围，但是在不同实验室之间正常值范围有所不同。 泌乳素50～100 ng/mL的轻度升高，通常是由于使用药物。泌乳素> 100 ng/mL被认为是升高，更可能是由于肿瘤。

[b]当测量FSH的同时或是FSH水平不明确时，一些医生可同时测量LH水平。

[c] 如果患者有原发性闭经和正常的第二性征，应首先进行盆腔检查和超声检查，以检查先天性解剖性生殖道梗阻。

[d] 体质性生长与青春期延迟是可能的。

[e]可能的诊断包括下丘脑功能慢性无排卵和遗传性疾病（如先天性促性腺激素释放激素缺乏，Prader-Willi 综合征）。

[f] 可能的诊断包括库欣综合征、外源性雄激素、先天性肾上腺高雄激素症及多囊卵巢综合征。

[g] 可能的诊断包括特纳综合征和以Y染色体物质为特征的疾病。

[h]阴毛可能稀疏。

DHEAS = 硫酸脱氢表雄酮；FSH = 促卵泡激素；LH = 黄体生成素

Reference: Yatsenko SA, Witchel SF, Gordon CM.Primary Amenorrhea and Premature Ovarian Insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am.2024;53(2):293-305.doi:10.1016/j.ecl.2024.01.009

继发闭经的评估*

*正常值是 DHEAS： 250–300 ng/dL (0.7–0.8 mcmol/L) FSH：5-20 IU/L 染色体核型（女）：46，XX 泌乳素：50ng/mL（参看下列） 睾酮: 20–80 ng/dL (0.7–2.8 nmol/L) 虽然这里列出了这些值的正常范围，但是在不同实验室之间正常值范围有所不同。 泌乳素50～100 ng/mL轻度升高，通常是由于药物的副作用。泌乳素> 100 ng/mL被认为是升高，更可能是由于肿瘤。

†一些医生同时测量FSH和LH水平。

‡ 临床医生应检查是否存在Y染色体和脆性X综合征（FMR1基因基因的预突变）。

DHEAS = 硫酸脱氢表雄酮；FSH = 促卵泡激素；LH = 黄体生成素；PCOS = 多囊卵巢综合征；TSH = 促甲状腺激素

通常要做的其他血液检查（以排除特定病因）包括:

• 促卵泡激素（卵巢功能不全）；如果水平较高，则应每月至少重新测量两次

• 促甲状腺激素（甲状腺疾病）

• 催乳素（如果水平很高[高催乳素血症]，应重新测量。）

• 血清总睾酮 或硫酸脱氢表雄酮（PCOS或其他多毛症或男性化的原因）

闭经伴高卵泡刺激素（FSH）水平（高促性腺激素性性腺功能减退症）提示卵巢功能障碍。闭经伴FSH和LH水平降低而TSH水平正常（低促性腺激素性性腺功能减退症）提示下丘脑或垂体功能障碍。

睾酮或脱氢表雄酮（DHEAS）轻度升高提示多囊卵巢综合征，但下丘脑或垂体功能失调的患者也可出现水平升高，且有多毛症表现的多囊卵巢综合征患者有时其水平正常。有时可以根据测定黄体生成素（LH）水平来判断雄激素水平升高的原因。在多囊卵巢综合征中，通常LH水平及LH/FSH比值均升高。

如果症状或体征表明有潜在的疾病，可以进行特定的测试。例如，对有腹部皮纹、满月脸、水牛背、躯干肥胖和四肢瘦的病人应做与库欣综合征有关的检查。有头痛、视野缺损或垂体功能失调证据的病人需要做头颅MRI。如果临床评估提示有慢性病，就要做肝、肾功能的检查，红细胞沉降率(ESR)也要测定。

评估参考文献

1. 1.Rebar R.Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018].In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al.South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279144/

2. 2.Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee.The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet.2018;143(3):393-408.doi:10.1002/ijgo.12666